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04/03/2023
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NORD agradece a Isabelle Touitou, MD, PhD, Laboratoire des maladies rares et auto-inflammatoires, Hopital Arnaud de Villeneuve, Montpellier, Francia, por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 20 de septiembre del 2023.
La fiebre mediterránea familiar (FMF) es una enfermedad inflamatoria hereditaria caracterizada por episodios recurrentes (ataques) de fiebre e inflamación aguda de las membranas que recubren el abdomen, las articulaciones y los pulmones. Algunas personas afectadas pueden desarrollar erupciones en la piel (eritema (piel enrojecida) que parece erisipela, un tipo de infección en la piel en que hay ulceras, dolor, calor, enrojecimiento e hinchazón) que afectan la parte inferior de las piernas.
Con menos frecuencia, puede ocurrir inflamación de la membrana que recubre el corazón (pericardio) o el cerebro y la médula espinal (meninges). Algunas personas pueden desarrollar una afección grave conocida como amiloidosis, en la que ciertas proteínas llamadas amiloides se acumulan en varios tejidos del cuerpo.
En la FMF, el amiloide se acumula en los riñones (amiloidosis renal), donde puede afectar la función renal y provocar complicaciones muy graves, como insuficiencia renal.
Los síntomas específicos y la gravedad de la FMF son muy variables. Algunas personas desarrollan amiloidosis, pero ninguno de los otros síntomas asociados con la FMF. Estos casos a veces se denominan FMF tipo 2.
La FMF es causada por cambios (mutaciones o variantes patogénicas) en el gen MEFV y generalmente se heredan de forma autosómica recesiva, pero se han descrito algunos casos con herencia dominante.
La FMF se clasifica como un síndrome autoinflamatorio. Los síndromes autoinflamatorios son un grupo de trastornos caracterizados por episodios recurrentes de inflamación debido a una anomalía del sistema inmunológico innato. Los síndromes autoinflamatoiros no son lo mismo que los síndromes autoinmunes, en los que el sistema inmunológico adaptativo funciona mal y ataca por error al tejido sano. La FMF es el síndrome autoinflamatorio más común. También se considera un tipo de fiebre periódica hereditaria.
La FMF tiene una alta prevalencia en el sureste mediterráneo, en algunas zonas de Italia, Grecia y España.
Los síntomas y la gravedad de la FMF pueden variar mucho de una persona a otra, incluso entre miembros de una misma familia.
La forma clásica de FMF se caracteriza por:
La FMF es causada por cambios (mutaciones o variantes patogénicas) del gen MEFV.
Se han identificado más de 400 mutaciones diferentes del gen MEFV, aunque sólo cuatro son claramente patogénicas.
El gen MEFV contiene instrucciones para crear (codificar) una proteína conocida como pirina. Las mutaciones del gen MEFV resultan en niveles deficientes de pirina funcional. La pirina es fundamental para el funcionamiento adecuado del sistema inmunológico innato al regular o inhibir la respuesta inflamatoria del cuerpo. Una variante patogénica del gen MEFV provoca una liberación excesiva de interleucina-1B. La interleucina-1B es una citoquina proinflamatoria (una proteína especializada secretada por ciertas células del sistema inmunológico que estimula o inhibe la función de otras células del sistema inmunológico).
Las variantes del gen MEFV están registrados en un sitio web específico https://infevers.umai-montpellier.fr/web/
Herencia
La enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo. Las enfermedades hereditarias están determinadas por la combinación de genes de un rasgo particular que se encuentran en los cromosomas recibidos del padre y de la madre.
Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando una persona hereda un gen mutado que no funciona de cada padre. Si una persona recibe un gen funcional y un gen no funcional para la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero generalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen no funcional y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25% con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador, al igual que los padres, es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes funcionales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Aunque la FMF es un trastorno autosómico recesivo, algunas personas que heredan sólo una variante patogénica (heterocigotos) pueden tener síntomas de enfermedad inflamatoria muy similares a los de la FMF. Estas personas también tienen mayor riesgo que la población general de desarrollar otras enfermedades inflamatorias como la enfermedad de Bechet y la enfermedad de Crohn. La gravedad de la enfermedad en estos casos suele ser similar a la de las personas que heredan dos genes de la enfermedad (homocigotos) o a los de las personas que tienen dos variantes patogénicas diferentes (heterocigotos compuestos) y estas personas generalmente requieren tratamiento.
No se comprende completamente la razón por la que algunas personas con un solo gen mutado desarrollan síntomas. Se necesita más investigación para determinar por qué ocurre esto y si hay síntomas específicos en estos casos.
La frecuencia de la FMF en cualquier lugar depende del origen étnico de la población. La FMF puede afectar a personas de cualquier grupo étnico, pero las tasas son mucho más altas en ciertas poblaciones mediterráneas, incluidas personas de ascendencia armenia, turca, árabe y judía del norte de África. En estas poblaciones, la prevalencia se estima en 1 en 200.
En Estados Unidos, la FMF se encuentra con frecuencia en judíos asquenazíes e inmigrantes de Oriente Medio y Armenia.
La FMF afecta a hombres y mujeres en igual número, aunque algunos estudios sugieren que los hombres son afectados más que las mujeres.
El diagnóstico de FMF se basa en la identificación de los síntomas característicos, una historia detallada del paciente, una evaluación clínica exhaustiva y una variedad de pruebas especializadas. Estas pruebas pueden ayudar a obtener un diagnóstico de FMF o evaluar el alcance del trastorno. El diagnóstico oportuno de la FMF es importante para evitar diagnósticos erróneos y cirugías innecesarias (ya que a muchos niños se les diagnostica erróneamente apendicitis).
Pruebas clínicas y análisis
Durante un episodio, se puede realizar un análisis de sangre conocido como velocidad de sedimentación globular. La tasa de sedimentación mide cuánto tiempo tardan los glóbulos rojos (eritrocitos) en asentarse en un tubo de ensayo durante un período determinado. Muchas personas con FMF tienen una tasa de sedimentación elevada, lo que es un indicio de inflamación. Los análisis de sangre también pueden revelar niveles elevados de glóbulos blancos, que son indicativos de una respuesta del sistema inmunológico, proteína C reactiva elevada, que se eleva durante períodos de inflamación y/o niveles elevados de fibrinógeno (una sustancia que ayuda a detener el sangrado). Sin embargo, estas pruebas sólo son efectivas durante un episodio de FMF y vuelven a la normalidad o casi a la normalidad cuando termina el episodio.
Los análisis de orina pueden revelar una pérdida excesiva de una proteína llamada albúmina, que puede ser indicativa de enfermedad renal.
El diagnóstico de FMF puede confirmarse mediante pruebas genéticas moleculares, que pueden identificar las mutaciones en el gen MEFV.
Las pruebas genéticas moleculares están disponibles a través de laboratorios de diagnóstico comerciales y académicos.
No existe cura para la FMF, pero existen tratamientos efectivos. Los tratamientos específicos están dirigidos a los síntomas específicos aparentes en cada persona afectada.
Muchas personas son tratadas con el medicamento principal llamado colchicina, un compuesto complejo que reduce la inflamación. Más del 90% de las personas afectadas que toman el medicamento muestran una marcada mejoría en la duración y frecuencia de los episodios. La colchicina también es eficaz para prevenir la acumulación de amiloide en los riñones. Sin embargo, la colchicina requiere un cumplimiento diario estricto y no se usa para tratar un episodio que ya ha comenzado. Por lo tanto, aumentar la dosis durante un episodio no es beneficioso. En 2009, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó el producto de colchicina oral Colcrys para tratar la FMF.
La colchicina puede prevenir el desarrollo de amiloidosis renal, incluso si no es eficaz en el tratamiento de los ataques de FMF. La amiloidosis renal en etapa temprana es reversible. Algunas personas con FMF y amiloidosis eventualmente desarrollan enfermedad renal terminal (ESRD) y finalmente requieren un trasplante de riñón. Inicialmente, una persona afectada puede someterse a diálisis. La diálisis es un procedimiento en el que se utiliza una máquina para realizar algunas de las funciones del riñón: filtrar los productos de desecho del torrente sanguíneo, ayudar a controlar la presión arterial y ayudar a mantener niveles adecuados de sustancias químicas esenciales como el potasio.
La ESRD no es reversible, por lo que las personas eventualmente necesitarán un trasplante de riñón. La tasa de progresión de la disfunción renal a ESRD puede variar mucho de un individuo a otro. Con la colchicina, ha disminuido el número de personas con FMF que requieren un trasplante de riñón. La mayoría de las personas con FMF que finalmente requirieron un trasplante de riñón no pudieron tomar colchicina o no tomaron la dosis diaria requerida.
Se pueden usar medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) y analgésicos (analgésicos) para tratar a las personas durante un episodio febril o inflamatorio. Los AINE también se utilizan para tratar dolores articulares y musculares que no responden a la colchicina.
En 2016, la FDA aprobó el anticuerpo monocloncal Ilaris (canakinumab) que bloquea la actividad de la interleucina-1 para tratar la FMF.
Se recomienda el asesoramiento genético a las personas afectadas y sus familias.
Algunas personas que no han respondido al tratamiento con colchicina han sido tratadas con anakinra (Kineret). Anakinra es un antagonista del receptor de interkeucina-1 (IL1); bloquea la actividad de la interleucina-1. Es necesaria más investigación para determinar la seguridad y eficacia a largo plazo de anakinra para personas con FMF.
El fármaco rilonacept (Arcalyst) bloquea la actividad de la interleucina-1 y está aprobado por la FDA para el tratamiento de trastornos autoinflamatorios como el síndrome autoinflamatorio por resfriado. Se está estudiando como una terapia potencial para personas con FMF. Es necesaria más investigación para determinar la seguridad y eficacia a largo plazo de este medicamento en el tratamiento de personas con FMF.
Otros medicamentos que se han utilizado en personas que no responden a la colchicina incluyen talidomida, etanercept, interferón alfa y sulfasalazina. Es necesaria más investigación para determinar la seguridad y eficacia a largo plazo de estos posibles tratamientos para la FMF.
Curso de la enfermedad
La FMF suele ocurrir durante la infancia. Los ataques inflamatorios duran de 1 a 3 días. El curso de la enfermedad es mejor si las personas afectadas son tratadas temprano.
Aunque los episodios de FMF pueden ocurrir espontáneamente sin motivo identificable, en algunos casos se han identificado ciertos desencadenantes. Estos desencadenantes incluyen infección, traumatismo, ejercicio vigoroso y estrés. En las mujeres, el inicio de su período (menstruación) puede desencadenar un episodio.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Familial Mediterranean fever“ para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
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Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Familial Mediterranean fever.
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