Última actualización:
1/31/2025
Años publicados: 2019, 2023
NORD agradece profundamente a Douglas Gould, PhD, Profesor, Director de Investigación, Titular de la Cátedra Dotada Denise B. Evans en Oftalmología, Departamentos de Oftalmología y Anatomía, Instituto de Genética Humana, Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Francisco, y a la Gould Syndrome Foundation, por su asistencia en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue modificado y traducido al español por Gioconda Alyea, médica genetista brasilera, Organización Nacional de Enfermedades Raras (NORD), el 14 de febrero del 2025.
Los trastornos relacionados con COL4A1/A2 son enfermedades genéticas raras que afectan muchos órganos del cuerpo. Se caracterizan típicamente por anomalías en los vasos sanguíneos del cerebro (defectos en los vasos del cerebro), defectos en el desarrollo de los ojos (disgenesia ocular), enfermedad muscular (miopatía) y anomalías de los riñones (patología renal). Sin embargo, hay varios otros problemas de salud que continúan siendo reportados conforme se conoce mas sobre el espectro de estas enfermedades, como alteraciones estructurales en el cerebro (anomalías en la corteza cerebral) y anomalías pulmonares.
Existen diferencias notables entre las señales y los síntomas específicos (heterogeneidad clínica), y hay diferentes grados de severidad, incluso entre miembros de la misma familia que portan la misma variante genética. Puede haber desde hemorragias cerebrales en el útero (antes del nacimiento) que causan cavidades en el cerebro (porencefalia), hasta anomalías cerebrales leves relacionadas con la edad, detectables solo mediante resonancia magnética (MRI).
Las anomalías en los vasos sanguíneos del cerebro son causadas por variantes en los genes COL4A1 y COL4A2.
Los trastornos relacionados con COL4A1/A2 se heredan de forma autosómica dominante.
El tratamiento depende de los problemas que la persona tenga.
Introducción
Las proteínas colágeno tipo IV alfa 1 (COL4A1) y alfa 2 (COL4A2) son componentes fundamentales de casi todas las membranas basales de las células. Los genes que codifican estas proteínas están localizados uno junto al otro en el cromosoma 13.
Los estudios hechos con animales en el laboratorio han demostrado afectaciones en múltiples órganos, y que la gravedad de las manifestaciones varía según la ubicación de la variante genética y se cree que haya interacciones ambientales.
Las señales y los síntomas pueden manifestarse a cualquier edad, desde el nacimiento hasta la vejez. El conocimiento sobre los trastornos relacionados con COL4A1/A2 sigue siendo incompleto debido a la rareza de la condición, el número limitado de casos identificados, la falta de estudios clínicos a gran escala para establecer patrones claros y la posible influencia de otros factores genéticos o ambientales en la progresión de la enfermedad.
Las variantes en los genes COL4A1 o COL4A2 se estima que contribuyen aproximadamente al 20% de los casos de hemorragia intracerebral fetal. La enfermedad de pequeños vasos cerebrales con hemorragia se considera una forma más leve de porencefalia, compartiendo muchos síntomas excepto la presencia de cavidades cerebrales.
Algunas personas no presentan síntomas observables (asintomáticos), mientras que otras pueden desarrollar complicaciones graves, incluso potencialmente mortales. Algunos pueden desarrollar síntomas específicos, como migrañas aisladas o derrames cerebrales (accidentes cerebrovasculares) en la infancia o la adultez.
El síntoma principal es la hemorragia intracraneal, que puede ocurrir espontáneamente (sin causa aparente), después de un traumatismo menor o tras la administración de medicamentos anticoagulantes.
Enfermedad de Pequeños Vasos Cerebrales 1 con o sin Anomalías Oculares
Es un trastorno genético raro en el que se desarrollan quistes y cavidades llenos de líquido en la superficie del cerebro. Las personas afectadas tienen mayor probabilidad de presentar daño en sus pequeños vasos sanguíneos, incluidos los del cerebro.
Los síntomas pueden variar ampliamente entre individuos, incluso dentro de la misma familia. Algunos niños pueden presentar complicaciones graves desde la infancia, mientras que otros pueden tener solo síntomas menores y desarrollar inteligencia normal. En algunos casos, los síntomas pueden no aparecer hasta la edad adulta.
Los síntomas pueden incluir:
Enfermedad de Pequeños Vasos Cerebrales 2 (BSVD2)
Se caracteriza por problemas neurológicos como:
La esquizencefalia puede ser aislada.
Otros problemas asociados incluyen aneurismas (ensanchamiento anormal en la pared de una arteria) intracraneales, ataque del corazón (infarto de miocardio), calcificación arterial, derrames cerebrales que afectan pequeñas regiones del cerebro (accidentes cerebrovasculares lacunares) e hidranencefalia, una condición poca común en que los hemisferios del cerebro están ausentes y son reemplazados por sacos llenos de líquido.
El síndrome HANAC es un trastorno caracterizado por:
Microangiopatía Pontina Autosómica Dominante con Leucoencefalopatía
Trastorno neurológico raro caracterizado por:
RATOR (Tortuosidad Arterial Retiniana)
Trastorno progresivo caracterizado por:
Una variedad de signos y síntomas adicionales han sido reportados en individuos con trastornos relacionados con COL4A1/A2, incluyendo:
Los trastornos relacionados con COL4A1/A2 son causados por cambios (variantes o mutaciones) en los genes COL4A1 o COL4A2. Estos genes tienen las instrucciones para fabricar dos proteínas que se enrollan juntas como una cuerda larga dentro de las células. Cuando estas «cuerdas» son secretadas, se ensamblan en estructuras similares a redes fuera de las células. Cuando hay una variante patogénica en uno de estos genes, la cuerda no se enrolla correctamente y se queda dentro de la célula. Esto puede causar problemas:
Las redes formadas por las proteínas COL4A1 y COL4A2 se llaman membranas basales y están presentes en todos los órganos del cuerpo. Además de proporcionar fuerza y soporte a los tejidos, las membranas basales proporcionan instrucciones a las células. Por ejemplo, las redes de COL4A1 y COL4A2 están presentes en las membranas basales de los vasos sanguíneos. Es posible que cuando no hay suficiente colágeno en la membrana basal los vasos sanguíneos en el cerebro se hacen más propensos a filtraciones o rupturas. Sin embargo, también es muy probable que los defectos en la membrana basal resulten en una señalización y función anormales de las células que forman los vasos sanguíneos en el cerebro y en otros lugares. Esto puede manifestarse como porencefalia si los vasos sanguíneos se rompen cuando el bebé está en el útero, derrames cerebrales hemorrágicos en la infancia o adultez, o incluso hemorragias cerebrales pequeñas que pueden pasar desapercibidas excepto en un examen de resonancia magnética.
Las investigaciones más recientes muestran que la deficiencia de COL4A1/A2 en las membranas basales daña distintos tejidos de formas muy diferentes.
Herencia
Los trastornos relacionados con COL4A1/A2 se heredan de forma autosómica dominante. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando una sola copia de un gen mutado es suficiente para causar la enfermedad. El gen mutado puede heredarse de cualquiera de los padres o ser el resultado de una mutación nueva en el individuo afectado.
El riesgo de transmitir el gen mutado de un padre afectado a un hijo es del 50% en cada embarazo, y el riesgo es igual para hombres y mujeres.
Sin embargo, hay excepciones que dependen del momento y el lugar donde apareció la variante. Estas excepciones son complejas y deben discutirse con un consejero genético. Por ejemplo:
No es raro que un padre no afectado tenga un hijo gravemente afectado. Aunque hay otras explicaciones, el mosaicismo parental debe considerarse. Las personas en mosaicismo tienden a estar menos afectadas o incluso ser asintomáticas, ya que tienen muchas células que producen COL4A1 normalmente, compensando las células defectuosas.
Cuando una persona porta una variante pero no desarrolla síntomas, se dice que tiene penetrancia incompleta o reducida. Otro término, expresividad variable, se usa cuando las personas afectadas muestran síntomas muy diferentes entre ellas. El mosaicismo puede contribuir tanto a la penetrancia reducida como a la expresividad variable, pero también influyen otros factores, como:
En los trastornos genéticos, el tipo de variante o su ubicación en el gen pueden estar asociados con diferentes resultados. Esto se llama correlación genotipo-fenotipo.
Las investigaciones en ratones con variantes en Col4A1 sugieren que la posición de la variante es muy importante. Por ejemplo, la ubicación de la variante a lo largo de la proteína puede influir en la gravedad de la enfermedad cerebrovascular, y las variantes en subdominios funcionales pueden afectar tejidos específicos (como los músculos). Estas correlaciones pueden ser difíciles de detectar en humanos debido a la gran variabilidad genética entre las personas.
Los trastornos relacionados con COL4A1/A2 afectan a hombres y mujeres por igual.
Más de 400 familias han sido identificadas con estos trastornos en la literatura médica, pero debe haber muchos más casos sin haber sido publicados.
Las enfermedades raras suelen ser mal diagnosticadas o no diagnosticadas, lo que hace difícil determinar su frecuencia real en la población general. Dado que estas variantes tienen expresividad variable, es probable que los trastornos COL4A1/A2 estén subdiagnosticados y que el número exacto de personas afectadas sea desconocido.
Curiosamente, las variantes en los genes COL4A1 y COL4A2 tienden a causar resultados similares, aunque las variantes en COL4A2 son menos comunes.
El diagnóstico de los trastornos relacionados con COL4A1/A2 se basa en la identificación de síntomas característicos, una historia clínica detallada del paciente y su familia, una evaluación clínica completa y una variedad de pruebas especializadas, incluidas técnicas avanzadas de imagenología.
El diagnóstico puede confirmarse mediante pruebas genéticas. Estas pruebas pueden detectar variantes en los genes COL4A1 y COL4A2 que causan estos trastornos, pero solo están disponibles como un servicio diagnóstico en laboratorios especializados.
Las técnicas avanzadas de imagenología incluyen:
Las personas con trastornos relacionados con COL4A1/A2 tienen patrones característicos de enfermedad cerebral que pueden detectarse mediante estas técnicas avanzadas de imagenología.
Si los pacientes presentan calambres musculares, los análisis de sangre pueden revelar niveles elevados de creatina quinasa (CK), una enzima muscular. Un aumento de esta enzima es una señal de daño muscular, aunque no es específica de los trastornos COL4A1/A2, ya que también puede estar presente en otras enfermedades musculares.
Los análisis de orina pueden detectar la presencia de sangre o proteínas en exceso, lo que ayuda a evaluar la función renal y determinar si los riñones están afectados.
Actualmente, no existen protocolos de tratamiento estandarizados para los trastornos relacionados con COL4A1/A2. Dado que no hay intervenciones que modifiquen la enfermedad, los tratamientos actuales se centran en manejar los síntomas y reducir las complicaciones.
La investigación en curso y los ensayos clínicos serán fundamentales para mejorar la atención a las personas afectadas.
La Academia Europea de Neurología ha recomendado guías de manejo consensuadas. Se sugiere la prueba genética para variantes en los genes COL4A1 o COL4A2 en personas con:
Una evaluación médica integral debe incluir:
Las pruebas genéticas presintomáticas y el asesoramiento genético son recomendados para los miembros de la familia en riesgo.
El manejo de estos trastornos requiere un equipo multidisciplinario de especialistas, a menudo encabezado por pediatras, quienes detectan la condición en primera instancia. El equipo de atención puede incluir neurólogos pediátricos para el diagnóstico y manejo de las complicaciones neurológicas, oftalmólogos para tratar las manifestaciones oculares, como cataratas y glaucoma, hematólogos y cardiólogos para abordar problemas relacionados con la sangre y el corazón, nefrólogos para manejar la disfunción renal y genetistas clínicos y consejeros genéticos para asesoramiento familiar.
El tratamiento se adapta a los síntomas de cada paciente e incluye:
La intervención temprana es clave para optimizar el desarrollo. Servicios médicos, sociales y vocacionales, incluyendo educación especializada, pueden ser beneficiosos.
Se recomienda un estilo de vida saludable, evitando fumar, manteniendo una dieta equilibrada, realizando incluyendo ejercicio regular pero no intenso y evitando actividades que impliquen alto riesgo de traumatismo craneal
Se debe evitar el uso de antiplaquetarios, anticoagulantes y trombólisis intravenosa, debido al aumento del riesgo de hemorragia intracerebral.
Se recomienda que las mujeres embarazadas portadoras de una variante en COL4A1/A2 tengan parto por cesárea.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona vida información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “COL4A1” y “COL4A2” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
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Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
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En español:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: COL4A1/A2-Related Disorders.
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