Última actualización:
02/09/2023
Años publicados: 2007, 2012, 2015, 2018, 2023
NORD agradece a Matthew R.G. Taylor, MD, PhD, Director, Adult Medical Genetics Program, Colorado Lysosomal Storage Disease Center, University of Colorado, y Ryan S. D’Souza, MD, Anesthesia and Perioperative Medicine, Mayo Clinic, Rochester por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 15 de agosto del 2023.
La enfermedad de Danon es una enfermedad genética rara heredada de forma dominante ligado al cromosoma X, por lo que los hombres son más gravemente afectados que las mujeres. En los niños, las características principales son la enfermedad del músculo del corazón (cardiomiopatía), debilidad de los músculos del cuerpo (miopatía esquelética) y discapacidad intelectual que va desde problemas leves de aprendizaje hasta discapacidad intelectual.
En muchos hombres, la enfermedad progresa de tal forma que se requiere un trasplante de corazón para poder continuar a vivir pues la expectativa de vida, sin tratamiento, llega hasta la segunda y la tercera década de la vida. Las mujeres también pueden ser afectadas, aunque por lo general de forma más leve, y con frecuencia el inicio de la enfermedad es en la edad adulta. Sin embargo, en algunas mujeres la enfermedad progresa bastante y se puede necesitar hacerse un trasplante cardíaco durante su segunda década de vida, de manera similar a lo que se observa en los hombres.
Otras características incluyen arritmias cardíacas, que pueden llevar a la necesidad de medicamentos o de un marcapasos, y enfermedades oculares que afectan la retina; la enfermedad de la retina no siempre afecta la visión, especialmente al principio de la enfermedad.
La enfermedad de Danon generalmente no es evidente al nacer a menos que se realicen análisis de sangre en un caso sospechoso (es decir, un hijo nacido de una madre que se sabe que tiene la enfermedad).
Los síntomas de la enfermedad de Danon varían de una persona a otra y dependen del género. En los varones, se han observado los siguientes problemas:
En general, las niñas jóvenes pueden no tener síntomas y reportarán una fuerza muscular normal y un intelecto normal. A medida que las mujeres envejecen, los síntomas de la enfermedad cardíaca pueden comenzar a desarrollarse y muchas mujeres adultas pueden tener arritmias y pueden desarrollar insuficiencia cardíaca progresiva y ser consideradas para un trasplante cardíaco. Algunas niñas y mujeres informan síntomas musculares, pero por lo general no hay hallazgos evidentes de debilidad muscular franca. Las quejas visuales también pueden presentarse en mujeres y pueden ser una característica temprana de la enfermedad, aunque las manifestaciones son menos graves que en los hombres.
Otros problemas que puede haber incluyen:
Síntomas menos comunes que se han informado pueden incluir:
Las pruebas y exámenes de laboratorio pueden mostrar:
La enfermedad de Danon es causada por un cambio (mutación o variante patogénica) en un gen llamado LAMP2. Hasta la fecha, hay más de 160 variantes diferentes en el gen LAMP2 identificadas en informes de casos y bases de datos que podrían causar la enfermedad de Danon. Se ha demostrado que las variantes que conducen a una ausencia completa de la proteína LAMP2 son las más perjudiciales en términos de pronóstico. Otras variantes que conducen a una deficiencia parcial de la proteína LAMP2 pueden ser clínicamente menos graves.
Herencia
En muchos casos, la enfermedad se hereda de uno de los padres, por lo general la madre, que es mucho más propensa a permanecer lo suficientemente saludable para alcanzar la edad reproductiva que el hombre típicamente afectado. Sin un trasplante de corazón, solamente unos pocos hombres pueden estar lo suficientemente sanos como para engendrar sus propios hijos. Las nuevas variantes genéticas (mutaciones esporádicas) que ocurren por la primera vez en una persona afectada, sin ser heredadas, también podrían explicar el primer caso en una familia, pero no se han informado ampliamente. Las madres afectadas tienen un 50% de posibilidades de transmitir la variante genética a cada uno de sus hijos (hijos e hijas). Los padres afectados que están lo suficientemente sanos para tener hijos transmitirán la variante a todas sus hijas y a ninguno de sus hijos. Esta forma de herencia es una herencia ligada al cromosoma X.
Dado que las mujeres tienen dos cromosomas X (y los hombres tienen uno), las mujeres están algo protegidas de los efectos de las variantes genéticas que causan la enfermedad de Danon. Esto se explica por el hecho de que cada mujer con la enfermedad de Danon tiene un cromosoma X con una variante del gen de la enfermedad de Danon y un cromosoma X donde el gen LAMP2 funciona normalmente. El cromosoma X con el gen LAMP2 normal protege a las mujeres y explica, en parte, los síntomas menos graves y el retraso en el inicio de los síntomas hasta la edad adulta.
La herencia de las mutaciones del gen (LAMP2) se transmiten de forma dominante ligado al cromosoma X.
Las enfermedades genéticas están determinadas por la combinación de genes para un rasgo particular que se encuentran en los cromosomas recibidos del padre y la madre.
Los trastornos genéticos recesivos ligados al cromosoma X son afecciones causadas por un gen anormal en el cromosoma X. Las mujeres tienen dos cromosomas X, pero uno de los cromosomas X está «apagado» y todos los genes de ese cromosoma están inactivos. Las mujeres que tienen un gen de enfermedad presente en uno de sus cromosomas X son portadoras de ese trastorno. Las mujeres portadoras generalmente no muestran síntomas del trastorno porque generalmente es el cromosoma X con el gen anormal el que está desactivado. Sin embargo, los varones tienen solamente un cromosoma X y si hereda un cromosoma X que contiene un gen mutado causante de la enfermedad, desarrollará la enfermedad. Los varones con trastornos ligados al cromosoma X transmiten el gen de la enfermedad a todas sus hijas, que serán portadoras. Un hombre no puede transmitir un gen ligado al cromosoma X a sus hijos porque los hombres siempre transmiten su cromosoma Y en lugar de su cromosoma X a la descendencia masculina. Las mujeres portadoras de un trastorno ligado al cromosoma X tienen un 25% de posibilidades con cada embarazo de tener una hija portadora como ellas, un 25% de posibilidades de tener una hija no portadora, un 25% de posibilidades de tener un hijo afectado por la enfermedad y un 25% de probabilidad de tener un hijo no afectado.
Los trastornos dominantes ligados al cromosoma X, como la enfermedad de Danon, también son causados por un gen anormal en el cromosoma X, pero en estas raras condiciones, las mujeres con un gen anormal son afectadas por la enfermedad. Los varones con un gen anormal son más gravemente afectados que las mujeres y muchos varones afectados no sobreviven. En el caso de la enfermedad de Danon, los hombres pueden sobrevivir hasta la edad adulta; sin embargo, es probable que sus problemas médicos y la necesidad típica de un trasplante de corazón limiten su capacidad para tener hijos.
La función de la proteína LAMP2 no se comprende bien. Parece que la proteína LAMP2 es importante para la función de los lisosomas de la célula. Los lisosomas son pequeñas estructuras dentro de las células que son responsables de descomponer ciertas moléculas y compuestos en las células. Cuando los lisosomas no funcionan correctamente, los productos celulares se acumulan. Uno de esos productos que puede acumularse es el glucógeno y, en algunas personas, se sugiere el diagnóstico de la enfermedad de Danon debido al exceso de glucógeno observado en una biopsia del músculo esquelético. Sin embargo, es importante darse cuenta de que el exceso de glucógeno no siempre es visible en una sola biopsia muscular.
Se desconoce la prevalencia de la enfermedad de Danon, pero puede estar aumentando debido a una mayor detección por una mayor disponibilidad de pruebas del gen LAMP2. Los antecedentes de los pacientes afectados al nacer suelen ser normales. Como se discutió, los hombres son más gravemente afectados. En la actualidad, se cree que la enfermedad de Danon puede afectar a todas las poblaciones étnicas.
Debido a que la enfermedad de Danon es poco frecuente y desconocida para la mayoría de los médicos, el diagnóstico es difícil y requiere mucho tiempo. El diagnóstico se sugiere en base a antecedentes familiares compatibles con herencia dominante ligada al cromosoma X y síntomas en los familiares afectados (miocardiopatía, miopatía esquelética, discapacidad intelectual, Wolff-Parkinson White, etc.). La biopsia del músculo esquelético se realiza en algunos hombres para determinar la causa de la debilidad muscular. Si, al examinar los materiales de la biopsia, aparecen acumulaciones de glucógeno y/o espacios vacíos en las células del tejido muscular (vacuolización), se debe considerar la enfermedad de Danon. Esto también es válido para el análisis de una biopsia de corazón. Una biopsia muscular que muestre una acumulación de glucógeno y espacios vacíos en las células musculares son signos e indicaciones clave de que el diagnóstico de la enfermedad de Danon es muy probable.
Es importante reconocer que, en etapas tempranas de la enfermedad de Danon, y probablemente también en mujeres, la biopsia muscular puede ser inespecífica. Por lo tanto, una biopsia muscular normal o inespecífica no excluye la enfermedad de Danon. Si están presentes otras características de la enfermedad de Danon, una biopsia muscular no diagnóstica no debería desalentar pruebas genéticas más definitivas. Los pacientes que parecen tener la enfermedad de Pompe (sobre la base de una biopsia muscular, por ejemplo) pero tienen una actividad normal de la maltasa ácida, deben ser evaluados para detectar la enfermedad de Danon. La miocardiopatía hipertrófica inexplicable en los hombres probablemente se deba a la enfermedad de Danon en algunas personas.
Los anticuerpos contra la proteína LAMP-2 están disponibles y la tinción de tejido (de una biopsia muscular) para detectar la ausencia de la proteína LAMP-2 también podría ser usada como otro medio de diagnóstico potencial, pero no es ampliamente disponible. Es probable que la prueba de anticuerpos MP-2 sea normal en mujeres con enfermedad de Danon y, si se realiza, debe interpretarse con precaución debido a la posibilidad de un resultado falso negativo.
La prueba genética del gen LAMP2 es la mejor forma para hacer el diagnóstico y está disponible en laboratorios de genética especializados. La mayoría de las variantes genéticas que causan la enfermedad de Danon predicen niveles reducidos o incluso la ausencia del producto del gen LAMP2, la proteína LAMP-2. Aunque la sensibilidad de las pruebas genéticas del gen LAMP2 no se conoce en este momento, es la mejor disponible. La naturaleza no invasiva de las pruebas basadas en el ADN y la inclusión de la prueba del gen LAMP2 en los paneles de diagnóstico genético de la miocardiopatía hipertrófica favorecen este método como la ruta más común para el diagnóstico.
El tratamiento de la enfermedad de Danon se dirige hacia los síntomas específicos que son evidentes en cada persona afectada. Actualmente no existe una terapia específica que se sepa que frena los problemas biológicos subyacentes causados por la deficiencia de la proteína LAMP-2.
Las personas afectadas necesitan ser atendidas por un equipo que debe incluir un médico de atención primaria, así como varios especialistas, incluidos un cardiólogo, un neurólogo, un oftalmólogo, un genetista, un asesor genético, un médico de rehabilitación, un especialista en educación y un fisioterapeuta.
La gravedad de la miocardiopatía es el principal factor pronóstico. Los estudios de imágenes que incluyen ecocardiografía y resonancia magnética cardíaca pueden evaluar la función cardíaca, el grado de hipertrofia y el grado de fibrosis cardíaca (formación de tejido cicatricial en el corazón). Los medicamentos para enfermedades del corazón deben administrarse cuando los signos y síntomas clínicos lo indiquen. Si hay una rápida progresión de la miocardiopatía en algunos hombres se requiere evaluar si se necesita un trasplante de corazón.
En las personas con arritmias se debe hacer electrocardiograma. Los dispositivos que registran continuamente los impulsos eléctricos del corazón y se pueden usar durante varios días se pueden usar para detectar arritmias. Para las arritmias que causan síntomas, puede ser apropiado el implante temprano de un desfibrilador automático. También se puede realizar la terapia de ablación cardíaca, que es una técnica utilizada para destruir el foco anormal en el corazón que genera el ritmo irregular. Como la enfermedad puede progresar rápidamente en los hombres, la implantación temprana de un desfibrilador y la evaluación para un trasplante cardíaco son apropiadas en los hombres a medida que avanza la miocardiopatía.
La evaluación de la fuerza muscular, especialmente los músculos proximales del hombro, el cuello y las piernas, debe realizarse con regularidad. La fisioterapia puede ser útil para mantener la fuerza y la flexibilidad de los músculos. Se debe evaluar la discapacidad intelectual en los hombres y aplicar las intervenciones educativas apropiadas según sea necesario. Se deben considerar exámenes oculares regulares para rastrear el desarrollo y la progresión de la enfermedad de la retina. Los familiares que están en riesgo de enfermedad de Danon deben ser evaluados por un médico para detectar signos tempranos de enfermedad. Como mínimo, la evaluación de dichos familiares debe incluir un historial médico, un examen físico (atención a los exámenes cardíacos, neurológicos y oculares), pruebas de CPK, ECG y ecocardiograma.
Se recomienda la consulta y el asesoramiento genéticos para todos los pacientes y sus familias, de modo que se comuniquen claramente los riesgos hereditarios y reproductivos.
La investigación futura debe centrarse en el papel bioquímico del gen LAMP2 en la enfermedad de Danon. La información sobre su función molecular quizás pueda ayudar a iniciar investigaciones para una nueva terapia. Se ha desarrollado y estudiado en un ensayo clínico en hombres (a partir de 2022) una estrategia de terapia génica que intenta reemplazar la variante anormal del gen LAMP2 y que parece que ha mostrado algunos beneficios.
La terapia génica es una técnica en la que se emplean uno o más genes para tratar, prevenir o curar una enfermedad o trastorno médico. Con frecuencia, la terapia génica funciona agregando copias nuevas de un gen que está dañado, o reemplazando un gen defectuoso o ausente en las células de un paciente con una versión sana de ese gen.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta enfermedad en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Danon disease” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
Un investigador en Colorado, Matthew Taylor, MD, PhD, ha desarrollado un registro de pacientes y familias con la enfermedad de Danon para recopilar información que pueda avanzar en la comprensión de esta enfermedad y ser útil en el futuro desarrollo de tratamientos. Puede ser contactado en:
Matthew Taylor, MD, PhD
Adult Medical Genetics Program
Colorado Lysosomal Storage Disease Center
12700 East 19th Avenue, F442, Room 8022
Aurora, CO 80045
Correo electrónico: [email protected]
Web site: www.danondisease.org
Teléfono: 303-724-1400
Hirschhorn R, Reuser AJJ. Glycogen Storage Disease Type II: Lysosomal Glycogen Storage Diisease Without a-Glucosidase Deficiency (Danon Disease). In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al., eds. The Metabolic Molecular Basis of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill Companies; 2001:3410.
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Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
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