Última actualización:
5/23/2024
Años publicados: 2024
NORD agradece a Sarah Foye, presidenta de Team Titin, Inc., Joelle Robinson, candidata a DO, Touro College of Osteopathic Medicine, Bjarne Udd, MD, PhD, profesora, Tampere Neuromuscular Center y Folkhälsan Research Center, Helsinki, Finlandia, Jennifer Roggenbuck, MS, CGC, profesora asociada, Centro médico Wexner de la Universidad Estatal de Ohio, Columbus, Ohio, Diane Fatkin, profesora de cardiología molecular, Dra. Renee Johnson, PhD, FHGSA, Victor Chang Cardiac Research Institute, St Vincent’s Hospital Sydney y Dra. Leslie Hayes, MD, Boston Children’s Hospital por la preparación de este informe en inglés. El reporte en ingles fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira el 24 de mayo del 2024.
La titinopatía dominante se refiere a un grupo de enfermedades progresivas causadas por cambios causantes de enfermedades (variantes patogénicas o mutaciones) en el gen TTN. Este gen es muy grande y produce una proteína llamada titina, que es esencial para la estructura y función del corazón y de los músculos esqueléticos.
Los síntomas más comunes de la titinopatía dominante dependen de los músculos afectados, músculos del corazón (cardíacos) o músculos esqueléticos, que son los músculos que se unen a los huesos y los mueven al contraerse. Cuando los músculos cardiacos son afectados los síntomas incluyen dificultad para respirar, palpitaciones, fatiga, aumento de peso o hinchazón de las piernas. Cuando la enfermedad afecta al músculo esquelético, puede haber problemas para caminar o debilidad en los brazos, las piernas o los músculos respiratorios, rango limitado de movimiento de una articulación (contracturas) o curvatura anormal lateral de la columna (escoliosis).
La edad de aparición de los síntomas puede variar, pero la mayoría de las personas son diagnosticadas cuando son adultas. La gravedad y la tasa de progresión también son muy variables. No se sabe porque hay esta variabilidad, pero parece que es relacionada con la ubicación y el tipo de cambio genético, así como por factores adicionales como la presencia de otras enfermedades y el estilo de vida de la persona afectada.
Hay varios subtipos de titinopatía dominantes y muchos no se conocen bien. La diversidad y complejidad de estas enfermedades son el resultado del tamaño gigante del gen TTN.
La herencia de la titinopatía dominante es autosómica dominante pero los investigadores todavía están trabajando para comprender si algunos subtipos se heredan de otra forma o resultan de una combinación de variantes en dos genes diferentes (por ejemplo, SRPK3 y TTN).
El diagnóstico de titinopatía dominante se basa en la identificación de un problema (disfunción) del musculo cardíaco o del músculo esquelético, junto con las pruebas genéticas para identificar una variante del gen TTN. También pueden estar indicados exámenes clínicos y genéticos de miembros de la familia.
No existen tratamientos específicos para este trastorno y el tratamiento médico estándar se basa en la presencia y gravedad de la disfunción cardíaca o del músculo esquelético.
Los diferentes subtipos de titinopatía dominante pueden resultar de variantes únicas que causan la enfermedad en una sola copia del gen TTN y resultan en una variedad de problemas cardíacos y musculares que normalmente pueden desarrollarse en la edad adulta.
Los subtipos incluyen:
Miocardiopatía, hipertrófica familiar, 9
Miopatía hereditaria con insuficiencia respiratoria temprana (HMERF)
Miopatía miofibrilar, 9, con insuficiencia respiratoria temprana
Distrofia muscular tibial (TMD, miopatía de Udd).
Las señales y síntomas y su severidad varían entre los diferentes subtipos.
Miocardiopatía dilatada
La miocardiopatía dilatada (MCD) es una de las formas más comunes de titinopatía dominante. Es un trastorno primario del corazón que se caracteriza por agrandamiento y reducción de la acción de bombeo del ventrículo izquierdo (± derecho). Las señales y los síntomas pueden incluir:
La MCD puede ocurrir a cualquier edad en personas que tienen una variante del gen TTN, pero ocurre principalmente en los adultos de mediana edad. Si no se trata, la MCD progresa y algunas personas pueden necesitar desfibriladores automáticos implantables o trasplantes de corazón. Muchas personas tienen MCD como hallazgo aislado; sin embargo, la MCD también puede desarrollarse con el tiempo en personas que inicialmente presentan disfunción del músculo esquelético.
Miopatía esquelética
Las titinopatías dominantes pueden afectar el músculo esquelético de diferentes maneras. Algunas personas pueden tener síntomas graves, mientras que otras no. El comienzo de los síntomas con mayor frecuencia es en la adolescencia. Los músculos que están más alejados del centro del cuerpo, como los de las manos y los pies son los más afectados (músculos distales) en el inicio, pero después son afectados los músculos grandes están más cerca del cuerpo.
Los síntomas pueden incluir:
A medida que los síntomas empeoran, puede ser difícil respirar o mantenerse erguido. A veces, comer o masticar también puede ser difícil. Una enzima muscular llamada creatina quinasa (CK) a veces está elevada, aunque puede ser normal. Algunos de los subtipos de miopatía esquelética tienen características clínicas específicas (que se describen a continuación).
Miopatía hereditaria con insuficiencia respiratoria temprana (HMERF)
Las personas con HMERF pueden tener:
Las variantes del gen TTN que causan HMERF se encuentran en una región particular del gen llamada dominio 119 de fibronectina-3.
Distrofia muscular tibial (TMD, miopatía de Udd)
Las señales y síntomas de la distrofia muscular tibial comienzan alrededor de los 40 o 50 años y se presentan con:
La TMD no reduce la esperanza de vida de una persona con la enfermedad. Los niveles de CK suelen ser normales o ligeramente elevados. Se ha visto que hay más casos de esta enfermedad en Finlandia, debido a que tienen una variante común del gen TTN que se sabe que causa TMD.
Otras titinopatías dominantes
Hay otras variantes patogénicas del gen TTN que pueden causar diversos trastornos musculares. En algunos casos, los síntomas comienzan bien temprano con debilidad neonatal o infantil con contracturas tempranas (a veces llamadas artrogriposis) y en algunos casos los síntomas tienen inicio posterior similares a los descritos anteriormente. Algunas personas afectadas tienen enfermedades cardíacas, pero no todos.
Las titinopatías dominantes son causadas por variantes causantes de enfermedades (clasificadas como patógenas o probablemente patógenas) en el gen TTN. El gen TTN proporciona instrucciones para producir una proteína muy grande llamada titina. La proteína titina es importante para que los músculos funcionen correctamente. Junto con otras proteínas que produce el cuerpo, la titina ayuda a que los músculos se contraigan y relajen de la manera correcta.
Las variantes patogénicas o mutaciones que causan enfermedades en el gen TTN alteran la cantidad y/o función de la proteína titina producida por el gen. Las variantes genéticas que causan titinopatías dominantes generalmente resultan en una proteína titina acortada (o truncada) y se denominan “variantes TTN truncadas”.
Las mutaciones de truncamiento son un tipo de mutación genética caracterizada por el acortamiento prematuro de una proteína debido a la presencia de un codón de parada en un lugar donde normalmente no se produce. Esto da como resultado una proteína truncada que a menudo no es funcional o tiene una función alterada.
El gen TTN tiene muchos exones que sufren un empalme (splicing) alternativo y producen varias isoformas que contienen instrucciones para fabricar proteínas que son ligeramente diferentes entre sí, permitiendo así una gran diversidad de funciones. En el miocardio adulto se expresan, sobre todo, 2 isoformas principales de TTN, y la mayoría de las variantes tipo truncamiento en TTN afectan a estas isoformas cardiacas.
Los exones son los segmentos de material genético (ADN) que se copian y se utilizan, como copia original para hacer (codificar) proteínas. Las partes de ADN que no codifican proteínas son llamadas intrones y son eliminados cuando las proteínas son hechas y todos los exones se unen unos con otros, pero, en algunos casos los genes, a través del empalme alternativo pueden mezclarse y unirse de formas diferentes y seleccionan solamente algunos de los exones para hacer un producto con ellos.
Investigaciones más recientes han identificado casos en que hay un tipo particular de cambio genético en la estructura del ADN del gen TTN llamado “variación del número de copias“. La variación del número de copias (CNV) se refiere a la circunstancia en la que el número de copias de un segmento específico de ADN varía entre diferentes genomas individuales. Las variantes individuales pueden ser cortas o incluir miles de bases.
Herencia
Las variantes genéticas que causan la titinopatía dominante se heredan de forma autosómica dominante. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solo se necesita una copia de una variante genética que causa la enfermedad para causar la enfermedad. La variante genética puede heredarse de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de una nueva variante genética (de novo) que surge en la persona afectada sin ser heredada de los padres. El riesgo de transmitir la variante genética de un padre afectado a un hijo es del 50% por cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Las variantes truncadas en el gen TTN son la causa genética más común de miocardiopatia y ocurren en entre el 10% y el 25% de los pacientes. Se desconoce la prevalencia de la titinopatía del músculo esquelético dominante en poblaciones distintas de Finlandia, donde 1/2.000 de la población original porta la variante del gen fundador llamada FINmaj.
Cuando los médicos sospechan que una persona tiene miocardiopatía deben tener un historial médico y un examen físico detallados para determinar la extensión de la enfermedad e identificar cualquier factor adicional que pueda estar contribuyendo a la disfunción cardíaca.
Es importante que los médicos tomen una historia familiar de tres generaciones para ver si otros parientes están afectados y determinar si existe un patrón probable de herencia en la familia.
El diagnóstico de MCD se realiza mediante técnicas de imagen cardíaca como la ecocardiografía, un examen que utiliza ondas sonoras para crear imágenes del corazón o la resonancia magnética del corazón un método imagenológico que usa imanes y ondas de radio potentes para crear imágenes del corazón. Se requiere un electrocardiograma inicial y es posible que se necesiten pruebas adicionales, como la monitorización Holter de 24 horas, para detectar arritmias cardíacas.
El diagnóstico de titinopatía del músculo esquelético requiere un examen clínico realizado por un médico (a menudo un neurólogo) que buscará las señales y los síntomas descritos anteriormente. Se realizarán pruebas para determinar si hay debilidad muscular en las extremidades, el tronco, la columna, el cuello y la cara, así como en los músculos respiratorios y el músculo cardíaco.
A veces se solicitan pruebas adicionales, como una prueba de respiración (prueba de función pulmonar o estudio del sueño), para evaluar la función pulmonar. También se puede realizar una biopsia muscular, aunque los hallazgos pueden ser variables.
A veces se presentan diferencias estructurales (miopáticas). En otros casos, la biopsia muestra cambios distróficos que sugieren danos en el músculo (una degradación y regeneración muscular) en curso. Además, a veces se utilizan estudios de imágenes musculares, como la ecografía muscular y/o la resonancia magnética muscular, para evaluar qué músculos se ven afectados por el trastorno. Identificar patrones de afectación muscular puede ayudar a establecer el diagnóstico correcto, ya que los hallazgos son distintos y muy diferentes en las diferentes formas de titinopatías dominantes.
Se necesitan pruebas genéticas para detectar variantes del gen TTN cuando existe una sospecha clínica de titinopatía dominante. Las variantes de TTN se pueden identificar mediante paneles de múltiples genes, que permiten evaluar muchos genes al mismo tiempo, o mediante secuenciación completa del exoma o del genoma. Si se identifica una variante que causa la enfermedad en una persona, se pueden ofrecer pruebas genéticas a otros familiares afectados y no afectados para determinar si tienen la misma afección o si corren riesgo de desarrollarla en el futuro.
La interpretación de los resultados de las pruebas genéticas no siempre es sencilla y no todas las variantes del gen TTN causan enfermedades. Se considera que las variantes clasificadas como “patógenas” o “probablemente patógenas” tienen una gran probabilidad de causar enfermedades. Sin embargo, no es raro que un cambio genético se denomine “variante de significado desconocido” o VUS. En esta situación, no está claro si el cambio genético causa la enfermedad o no y es posible que no se ofrezcan pruebas familiares.
El tratamiento se hace de manera estándar. Encontrar una variante del gen TTN no cambia específicamente el tratamiento clínico de la miocardiopatía relacionada con TTN. Las personas afectadas son tratadas con medicamentos y dispositivos estándar para la insuficiencia cardíaca según el grado de disfunción del músculo cardíaco y la presencia de arritmias.
No hay un tratamiento que pueda prevenir la miocardiopatía asociada con variantes del gen TTN.
Existen guías de práctica clínica para problemas cardíacos como miocardiopatía, insuficiencia cardíaca y arritmias.
Con base en las pautas clínicas más recientes sobre insuficiencia cardíaca de la ESC y la AHA, el Consejo de Pacientes con Insuficiencia Cardíaca de Global Heart Hub desarrolló una Guía amigable para la insuficiencia cardíaca diseñada para ayudar a las personas a las que se les ha diagnosticado recientemente insuficiencia cardíaca, a quienes viven con esta afección y a sus cuidadores. Note que esta guía está disponible en inglés, lituano, español (LATAM) y rumano.
Actualmente, no existen medicamentos ni curas disponibles para la titinopatía del músculo esquelético dominante. La mejor atención para alguien con titinopatía implica controlar los síntomas del día a día con el apoyo de un equipo médico. Los cambios en la respiración (función pulmonar) son comunes, por lo que se recomienda un seguimiento con un especialista en respiración (médico respiratorio o neumólogo).
Las primeras señales de dificultades respiratorias suelen aparecer durante el sueño; por lo tanto, los estudios del sueño se utilizan a menudo para evaluar el rendimiento respiratorio. Los aparatos ortopédicos, los apoyos y los tratamientos como la fisioterapia y la fisioterapia ocupacional pueden ayudar en la vida diaria. Se pueden utilizar estiramientos, aparatos ortopédicos y, a veces, cirugía para prevenir o tratar las contracturas. Debido a que existe el riesgo de desarrollar problemas cardíacos en personas con miopatía esquelética, también es importante que un cardiólogo realice un seguimiento regular de las personas afectadas.
Se recomiendan controles cardíacos iniciales y continuos para personas con titinopatía dominante y para los otros familiares con una variante del gen TTN, incluso si no presentan síntomas. El asesoramiento o el apoyo psicológico pueden ayudar a los pacientes y sus familias a adaptarse al diagnóstico.
Hay una guía de atención integral y gratuita desarrollada para familias y personas con miopatía congénita en respuesta a las solicitudes de información útil de la comunidad. La guía se llama El Cuidado de miopatía congénita: Una guía para las familias Note que esta guía está disponible en inglés, español, polaco y ruso.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “TTN gene” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
Perrin A, Métay C, Savarese M, et al. Titin copy number variations associated with dominant inherited phenotypes. J Med Genet. 2024;61(4):369-377. Published 2024 Mar 21. doi:10.1136/jmg-2023-109473
Heymans S, Lakdawala NK, Tschöpe C, Klingel K. Dilated cardiomyopathy: causes, mechanisms, and current and future treatment approaches. Lancet. 2023;402(10406):998-1011. doi:10.1016/S0140-6736(23)01241-2
Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines [published correction appears in Circulation. 2022 May 3;145(18):e1033] [published correction appears in Circulation. 2022 Sep 27;146(13):e185] [published correction appears in Circulation. 2023 Apr 4;147(14):e674]. Circulation. 2022;145(18):e895-e1032. doi:10.1161/CIR.0000000000001063
Lv X, Zhao B, Xu L, et al. Clinical, pathological, and molecular genetic analysis of 7 Chinese patients with hereditary myopathy with early respiratory failure. Neurol Sci. 2022;43(5):3371-3380. doi:10.1007/s10072-021-05783-1
Vissing CR, Rasmussen TB, Dybro AM, et al. Dilated cardiomyopathy caused by truncating titin variants: long-term outcomes, arrhythmias, response to treatment and sex differences. J Med Genet. 2021;58(12):832-841. doi:10.1136/jmedgenet-2020-107178
Akhtar MM, Lorenzini M, Cicerchia M, et al. Clinical phenotypes and prognosis of dilated cardiomyopathy caused by truncating variants in the TTN gene. Circ Heart Fail. 2020;13(10):e006832. doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.119.006832
Palmio J, Leonard-Louis S, Sacconi S, et al. Expanding the importance of HMERF titinopathy: new mutations and clinical aspects. J Neurol. 2019;266(3):680-690. doi:10.1007/s00415-019-09187-2
Tharp CA, Haywood ME, Sbaizero O, Taylor MRG, Mestroni L. The giant protein titin’s role in cardiomyopathy: genetic, transcriptional, and post-translational modifications of TTN and their contribution to cardiac disease. Front Physiol. 2019;10:1436. Published 2019 Nov 28. doi:10.3389/fphys.2019.01436
Oates EC, Jones KJ, Donkervoort S, et al. Congenital titinopathy: comprehensive characterization and pathogenic insights. Ann Neurol. 2018;83(6):1105-1124. doi:10.1002/ana.25241
Fatkin D, Huttner IG. Titin-truncating mutations in dilated cardiomyopathy: the long and short of it. Curr Opin Cardiol. 2017;32(3):232-238. doi:10.1097/HCO.0000000000000382
Roberts AM, Ware JS, Herman DS, et al. Integrated allelic, transcriptional, and phenomic dissection of the cardiac effects of titin truncations in health and disease. Sci Transl Med. 2015;7(270):270ra6. doi:10.1126/scitranslmed.3010134
Pfeffer G, Barresi R, Wilson IJ, et al. Titin founder mutation is a common cause of myofibrillar myopathy with early respiratory failure. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85(3):331-338. doi:10.1136/jnnp-2012-304728
Herman DS, Lam L, Taylor MR, et al. Truncations of titin causing dilated cardiomyopathy. N Engl J Med. 2012;366(7):619-628. doi:10.1056/NEJMoa1110186
Udd B, Hackman P. Udd Distal Myopathy – Tibial Muscular Dystrophy. 2005 Feb 17 [Updated 2020 Jan 2]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1323/ Accessed May 1, 2024.
Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Dominant Titinopathy.
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