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Última actualización: November 16, 2018
Años publicados: 2018
NORD agradece a Brenda M. Finucane, MS, LGC, Laina Lusk, BS, Dimitrios Arkilo, MD, Stormy Chamberlain, PhD, Orrin Devinsky, MD, Scott Dindot, PhD, Shafali Spurling Jeste, MD, Janine M. LaSalle, PhD, Lawrence T. Reiter, PhD, N. Carolyn Schanen, MD, PhD, Sarah J. Spence, MD, PhD, Ronald L. Thibert, DO, MSPH, Guy Calvert, DPhil, Kadi Luchsinger, BS, PT, Edwin H. Cook, MD, y Vanessa Vogel–Farley, Directora Ejecutiva, Dup15q Alliance, por su asistencia en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 10 de septiembre del 2024.
El síndrome de duplicación 15q11.2-13.1 (síndrome Dup15q) es un trastorno genético raro que resulta de duplicaciones de una porción del cromosoma 15, en particular, una pequeña región dentro del brazo largo (q) llamada 15q11.2-13.1. Estas duplicaciones ocurren con mayor frecuencia en una de dos formas: una copia extra de un cromosoma isodicéntrico 15, abreviado idic(15), o una duplicación intersticial 15, abreviada int dup(15). Esta región también es conocida como la región crítica de los síndromes de Prader-Willi/Angelman (PWACR) debido a su relación con estos dos síndromes.
El síndrome Dup15q se caracteriza por hipotonía (tono muscular bajo), retrasos en el desarrollo motor grueso y fino, discapacidad intelectual (ID) variable, trastorno del espectro autista (TEA) y epilepsia, incluyendo espasmos infantiles. Estas señales y síntomas pueden diferir significativamente entre las personas afectadas, dependiendo de si la duplicación es heredada de la madre o del padre (origen parental) y del número de copias de la región PWACR.
Las personas con un cromosoma idic(15) de origen materno y aquellos con triplicaciones intersticiales suelen ser más gravemente afectados que aquellos con una duplicación intersticial. Sin embargo, las señales y los síntomas (fenotipo) varían incluso entre las personas afectadas, inclusive si se tienen duplicaciones similares en cuanto a puntos de ruptura.
Algunas señales y los síntomas (fenotipo), como el trastorno autista, se observan más en las personas con idic(15) materno o con grandes duplicaciones intersticiales que se extienden más allá de la región PWACR. Los cromosomas idic(15) reportados hasta la fecha son casi exclusivamente de origen materno, por lo que el fenotipo de una idic(15) de origen paterno es desconocido. Las personas con duplicaciones intersticiales paternas generalmente no presentan todos las señales y síntomas del síndrome Dup15q.
El primer reporte sobre este síndrome fue en la década de 1990, sobre duplicaciones invertidas de la región PWS/AS con autismo, discapacidad intelectual y un fenotipo clínico sutil, pero aún no reconocible.
En las personas afectadas con el síndrome Dup15q, los signos y síntomas, así como su gravedad, pueden variar mucho entre las personas afectadas, incluso si tienen cromosomas similares. Sin embargo, hay ciertas características que son comunes en la mayoría de las personas con esta condición.
Otros problemas asociados con el síndrome Dup15q incluyen:
El síndrome Dup15q es una condición genética causada por la presencia de al menos una copia extra de una región específica del cromosoma 15 llamada 15q11.2-q13.1, que es muy importante para el desarrollo normal. La condición solamente ocurre cuando esta copia extra es heredada de la madre debido a un fenómeno llamado impronta genética, en el que ciertos genes solamente están activos en el cromosoma materno. Normalmente, heredamos una copia del cromosoma 15 de cada uno de nuestros padres, pero en las personas con el síndrome Dup15q, hay copias adicionales de los genes en esta región, lo que interfiere con el desarrollo normal y causa las características de este trastorno.
Hay dos formas principales en las que pueden ocurrir estas copias extra:
El material genético extra, ya sea de un cromosoma isodicéntrico o de una duplicación intersticial, resulta en un desarrollo alterado. Sin embargo, las personas con duplicaciones intersticiales tienden a tener síntomas más leves que aquellas con un cromosoma isodicéntrico 15, ya que tienen menos copias adicionales de material genético (3 en vez de 4).
Las duplicaciones en esta región pueden variar en tamaño, a veces alcanzando hasta 12 megabases (Mb) de longitud. Para que la condición se considere síndrome Dup15q, la duplicación debe incluir la región crítica de Prader-Willi/Angelman (PWACR), que contiene genes importantes para el desarrollo. Una megabase (abreviada Mb) es una unidad de medida utilizada para designar la longitud del ADN, equivalente a 1 millón de bases.
Aunque la región del cromosoma 15 involucrada en el síndrome Dup15q contiene muchos genes, como ATP10A, CYFIP1, MAGEL2, NECDIN, SNRPN, UBE3A, y varias subunidades de los receptores GABA-A, no se ha identificado un único gen que, cuando se duplica, cause el síndrome. En cambio, parece que es la duplicación de los varios genes lo que resulta o contribuye en que haya las diversas características del trastorno.
La prevalencia exacta del síndrome Dup15q en la población general es desconocida, pero se estima que puede ser tan alta como 1:5000. El síndrome Dup15q es una de las anomalías cromosómicas (citogenéticas) más comunes en personas con TEA (trastorno del espectro autista).
En personas que son remitidas para análisis clínico de microarrays cromosómicos (CMA) debido a preocupaciones en el desarrollo (retraso del desarrollo, discapacidad intelectual o TEA) o múltiples anomalías congénitas, la prevalencia del síndrome Dup15q es aproximadamente 1:508. En estudios de personas con TEA, la prevalencia del síndrome Dup15q es de 1:253-1:522, mientras que en estudios de personas con discapacidad intelectual es de 1:584.
El diagnóstico del síndrome Dup15q se confirma al detectar al menos una copia extra derivada de la madre de la región PWACR, que es un segmento de aproximadamente 5 megabases (Mb) de largo dentro del cromosoma 15q11.2-q13.1.
El síndrome Dup15q se debe sospechar en las personas que presenten los siguientes síntomas:
Otras características frecuentemente observadas en personas con el síndrome Dup15q incluyen:
Los métodos de prueba para confirmar el síndrome Dup15q incluyen:
Es importante destacar que las duplicaciones intersticiales de 15q11.2-q13.1 generalmente no se detectan mediante el análisis rutinario de cromosomas G-bandeados o mediante técnicas convencionales de bandas citogenéticas. Sin embargo, duplicaciones grandes como idic(15) o duplicaciones intersticiales mayores de 5 Mb que se extienden más allá de la región PWACR pueden identificarse mediante análisis citogenético.
La mosaicismo, que es la presencia de dos o más poblaciones de células con diferentes genotipos en un individuo, ha sido reportada en casos de idic(15). Esto puede afectar tanto la gravedad de los síntomas como la precisión de las pruebas genómicas utilizadas para el diagnóstico.
El origen parental de la duplicación puede determinarse mediante:
El diagnóstico prenatal utilizando CMA puede detectar duplicaciones intersticiales en la región 15q, pero es importante señalar que los resultados prenatales no pueden predecir de manera confiable la gravedad de los síntomas en el niño. Se debe recomendar a todas las familias que busquen asesoramiento genético adecuado.
Para comprender la extensión del síndrome Dup15q y las necesidades individuales del paciente, los médicos deben considerar los siguientes pasos:
También se recomienda consultar con un genetista clínico y/o un consejero genético. El cuidado especializado continuo es a menudo necesario para las personas con síndrome Dup15q.
No existe un tratamiento específico para el síndrome Dup15q, por lo que las personas afectadas deben ser evaluadas por un equipo multidisciplinario que colabore para proporcionar atención integral. Las evaluaciones deben incluir:
Es importante tener en cuenta que los cambios repentinos en el comportamiento pueden indicar problemas físicos, como estreñimiento o dolor, y las personas afectadas deben ser examinadas cuidadosamente si presentan un cambio brusco en su comportamiento.
Se recomienda realizar monitoreos periódicos que incluyan:
Se deben evitar los factores que puedan desencadenar convulsiones, como la privación de sueño y el estrés, así como asegurarse de que las personas afectadas sigan su régimen de medicación. Es crucial controlar adecuadamente las convulsiones para evitar complicaciones como la muerte súbita inesperada en epilepsia (SUDEP) y el deterioro neurológico.
Se recomienda realizar pruebas genéticas en los hermanos de una persona con síndrome Dup15q (que podrían estar en riesgo de heredar una duplicación intersticial materna) para diagnosticar de manera temprana y remitir a los afectados para una evaluación multidisciplinaria.
Hay investigaciones en curso que buscan encontrar tratamientos específicos y efectivos para el síndrome Dup15q.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre la enfermedad de Cri du chat en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Dup 15q syndrome” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
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Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Dup 15q syndrome.
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