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Última actualización: 05/17/2023
Años publicados: 2019, 2023
NORD agradece a CAGI Global y sus asesores médicos por la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 29 de agosto del 2023.
La calcificación arterial generalizada de la infancia (CAGI) es un trastorno genético poco común que afecta el sistema circulatorio además de otros sistemas del cuerpo.
Los síntomas de CAGI incluyen dificultad respiratoria, calcificación arterial, problemas gastrointestinales, calcificación de las articulaciones, pérdida de audición, presión arterial alta, accidente cerebrovascular, pulso reducido o ausente e insuficiencia cardíaca. CAGI se manifiesta de manera diferente incluso dentro de familias con la misma causa genética de la enfermedad. No hay dos personas con CAGI que tengan características médicas idénticas.
Hay varios tipos de CAGI. La CAGI tipo 1 también llamada deficiencia de ENPP1 ocurre en el 75% de los casos y es causada por variantes patogénicas (mutaciones) en el gen ENPP1. Las personas afectadas con deficiencia de ENPP1 tienen riesgo de desarrollar raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo tipo 2. El raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo tipo 2 puede causar dolor óseo, deformidades óseas (rodillas torcidas, piernas arqueadas), problemas dentales, calcificación de ligamentos y baja estatura. Con el tratamiento adecuado se pueden fortalecer los huesos y minimizar los efectos secundarios.
La CAGI tipo 2 ocurre en el 10% de los casos y es causada por mutaciones en el gen ABCC6 y también se llama deficiencia de ABCC6. A medida que envejecen, las personas afectadas con deficiencia de ABCC6 tienen el riesgo de desarrollar características similares al pseudoxantoma elástico (PXE), una condición que afecta el tejido elástico de la piel, los ojos y los sistemas cardiovascular y gastrointestinal.
A veces, las personas afectadas con CAGI no tienen mutaciones en los genes ENPP1 o ABCC6 y, en esos casos, se desconoce la causa del trastorno.
Actualmente, no existe un tratamiento curativo para CAGI y las tasas de supervivencia varían mucho. El tratamiento con bifosfonatos podría aumentar las tasas de supervivencia. Puede ocurrir una regresión espontánea de las calcificaciones arteriales y el tratamiento antihipertensivo puede disminuirse gradualmente.
Las señales y los síntomas de las personas afectadas con CAGI varían mucho entre las personas afectadas, inclusive entre la misma familia.
Los recién nacidos con CAGI pueden presentar síntomas como:
Las mutaciones en el gen ENPP1 causan CAGI en aproximadamente el 75% de los casos. El gen ENPP1 proporciona las instrucciones para producir (codifica) una proteína que ayuda a descomponer (metabolizar) una molécula llamada trifosfato de adenosina (ATP), cuando se encuentra fuera de la célula (extracelular). El ATP extracelular se descompone en monofosfato de adenosina (AMP) y pirofosfato, que es importante para controlar la calcificación y otras mineralizaciones en el cuerpo. Las variantes del gen ENPP1 resultan en niveles bajos de pirofosfato. Si hay niveles bajos de pirofosfato se desarrolla calcificación en las arterias y estrechamiento de los vasos sanguíneos, con restricción del flujo sanguíneo.
Más o menos el 10% de los casos de CAGI son causados por mutaciones en el gen ABCC6. El gen ABCC6 proporciona instrucciones para producir una proteína llamada MRP6 (proteína ABCC6). Las variantes en el gen ABCC6 resultan en una proteína MRP6 no funcional o ausente. Aunque no está demostrado, algunos investigadores piensan que la falta de proteína MRP6 impide la liberación de ATP de las células y, como resultado, la producción de pirofosfato es limitada.
Hay casos raros en los que las personas afectadas con CAGI no tienen variantes en el gen ENPP1 o ABCC6. Por lo tanto, se cree que todavía puede haber al menos otro gen desconocido que podría ser responsable de causar CAGI en estos casos, o que la tecnología de secuenciación no detectó variantes en uno de los dos genes conocidos.
Herencia
CAGI se hereda de forma autosómica recesiva. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando una persona hereda un gen mutado de cada padre. Si una persona recibe un gen normal y un gen mutado para la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero generalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen mutado y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25% con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador, al igual que los padres, es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes funcionales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Ha habido poco más de 200 casos documentados desde que se describió por primera vez el CAGI en la literatura médica en 1899. Se estima que ocurre en aproximadamente 1 de cada 200.000 embarazos, siendo la tasa de portadores 1:223. Las estadísticas de supervivencia varían mucho, pero actualmente se estiman en alrededor del 50%.
Ocurre en aproximadamente 1:200.000 embarazos. CAGI afecta por igual a hombres y mujeres y ocurre en poblaciones de todo el mundo
CAGI generalmente afecta a los bebés durante los primeros 6 meses de vida, pero los casos leves pueden no diagnosticarse hasta más adelante en la vida, cuando otras complicaciones de la afección conducen a un diagnóstico.
Siempre se debe considerar CAGI en bebés y niños que presenten hipertensión, insuficiencia cardíaca o muerte súbita. La ecografía puede ayudar en el diagnóstico. La modalidad de imagen preferida para evaluar la extensión de las calcificaciones es la tomografía computarizada (TC) de cuerpo completo combinada con angiografía por TC.
Se ha informado sobre diagnóstico prenatal y una ecografía puede revelar polihidramnios (exceso de líquido amniótico), derrame pericárdico (líquido alrededor de t el corazón) o ecogenicidad (brillo) de las arterias principales, contractilidad cardíaca anormal, hidropesía o riñones hiperecoicos.
Para confirmar un diagnóstico de CAGI, es posible que se realicen pruebas genéticas en el bebé (y a los padres) para detectar mutaciones en los genes ENPP1 o ABCC6. Las pruebas genéticas prenatales para CAGI se pueden confirmar mediante una amniocentesis o una muestra de vellosidades coriónicas (CVS) si se han determinado las variantes genéticas específicas en los padres.
Los bebés recién nacidos con CAGI son observados de cerca y generalmente son hospitalizados en la unidad de cuidados intensivos neonatales.
El monitoreo continuo de CAGI incluye ultrasonidos, ecocardiogramas, electrocardiogramas (EKG/ECG), tomografías computarizadas, rayos X, mediciones periódicas de la presión arterial, control del pulso en todas las extremidades, análisis frecuentes de laboratorio y de orina y pruebas de audición.
Actualmente, no existe un tratamiento curativo para CAGI. El uso de ciertos bifosfonatos parece aumentar las tasas de supervivencia. El tratamiento prenatal y posnatal con bifosfonatos dio como resultado la resolución completa de las calcificaciones vasculares en algunas de las personas afectadas; también se ha observado mejora completa en personas que nunca recibieron tratamiento con bifosfonatos.
El tiosulfato de sodio (STS) es un agente quelante del calcio que suelen utilizar las personas que tienen exceso de calcio en las arterias debido a una enfermedad de los riñones. En los últimos años, el STS también se ha utilizado en ciertos casos de CAGI. El STS generalmente se administra por vía intravenosa a través de una vía central en el tórax.
La infusión de prostaglandina E1 se utilizó con éxito en un bebé con CAGI que tenía hipertensión grave que no mejoró con el tratamiento convencional.
Los bebés deben alcanzar cierto peso para que se les pueda hacer un trasplante del corazón. Algunos estudios han mostrado que los trasplantes de corazón pueden tener éxito sin recurrencia de calcificaciones. Se han hecho trasplantes de corazón para personas con CAGI en al menos tres casos conocidos.
Las personas afectadas con CAGI suelen ser seguidos por un equipo de especialistas que puede incluir cardiología, endocrinología, nefrología, ortopedia, fisioterapia, odontología, audiología y oftalmología.
En 2015, Demetrios Braddock, MD, PhD, patólogo y profesor de la Universidad de Yale, junto con su equipo, publicaron un artículo en Nature Communications que demuestra la reducción de la calcificación y la prevención de la mortalidad en un modelo de ratón de CAGI al que se le dio una versión de reemplazo de la enzima ENPP1. Este descubrimiento ha llevado a la creación de una empresa de biotecnología que desarrolla nuevos medicamentos para tratar trastornos raros de calcificación, incluido el CAGI.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre la calcificación arterial generalizada de la infancia en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Generalized arterial calcification of infancy” o “arterial calcification” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
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Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Generalized Arterial Calcification of Infancy.
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