Resumen
La deficiencia de glutatión sintetasa es una afección muy poco frecuente que afecta la capacidad del cuerpo para producir una proteína importante llamada glutatión. El glutatión desempeña un papel clave en muchos procesos dentro de nuestras células, ayudando a protegerlas de daños y garantizando su correcto funcionamiento.
La forma de presentación de la deficiencia de glutatión sintetasa puede variar ampliamente, desde formas leves hasta formas graves:
En la forma leve solamente son afectados los glóbulos rojos, que son responsables de transportar oxígeno por todo el cuerpo. Se caracteriza por la destrucción prematura de los glóbulos rojos (anemia hemolítica). Los síntomas suelen ser menos graves y pueden ser más fáciles de controlar.
En la forma moderada los efectos que son más generalizados que la forma leve, pero no tan graves como la forma generalizada y más tipos de células del cuerpo son afectadas.
En la forma grave o generalizada son afectadas muchas células diferentes en todo el cuerpo. Se caracteriza por anemia hemolítica y acidosis metabólica, síntomas neurológicos progresivos como discapacidad intelectual, convulsiones y, en algunos casos, infecciones que pueden ser muy graves.
La GSD es causada por cambios (variantes patógenas o mutaciones) en un gen específico llamado gen GSS. La herencia es autosómica recesiva.
No existe cura para la deficiencia de glutatión sintetasa, por lo que es fundamental un tratamiento de apoyo eficaz. La acidosis metabólica,una afección en la cual hay demasiado ácido en los líquidos corporales, se puede tratar con bicarbonato de sodio o ácido cítrico, especialmente durante las infecciones. Para proteger los tejidos del estrés oxidativo, se recomienda la suplementación con vitaminas C y E para mejorar los resultados neurológicos.
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Sinónimos
- Aciduria piroglutámica
- Aciduria piroglutámica
- 5-Oxoprolinuria
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Signos y Síntomas
La deficiencia de glutatión sintetasa (GSD) puede considerarse mejor como un espectro de la enfermedad que va desde una manifestación leve a moderada o grave del trastorno.
Aunque los investigadores han podido establecer un síndrome claro con síntomas característicos o “centrales”, no se sabe todos los síntomas que puede haber, principalmente porque sólo se han notificado unos pocos casos. Por lo tanto, es importante notar que las personas afectadas pueden no presentar todos los síntomas que se describen a continuación y que cada persona afectada es un caso único.
La forma leve de la deficiencia de glutatión sintetasa se caracteriza por:
- Anemia hemolítica, la destrucción prematura de los glóbulos rojos, cuya función principal es transportar oxígeno a todo el cuerpo
- Los glóbulos rojos tienen una vida útil de aproximadamente 120 días antes de que sean destruidos por el bazo, pero en la GSD, los glóbulos rojos se destruyen prematuramente y la tasa de producción de nuevas células en la médula ósea (la parte interna de los huesos donde se fabrican las células de la sangre) ya no puede compensar su pérdida
- La gravedad de la anemia es determinada por el tiempo que sobreviven los glóbulos rojos y por la velocidad a la que la médula ósea produce nuevos glóbulos rojos
- La anemia hemolítica puede estar asociada con:
- Fatiga
- Palidez de la piel
- Mareos
- Latidos cardíacos irregulares
- Dificultad para respirar
- Bazo anormalmente agrandado (esplenomegalia), en algunas personas, aunque la anemia hemolítica suele ser el único síntoma en la mayor parte de los casos.
La forma moderada puede incluir los siguientes signos y síntomas:
- Anemia hemolítica leva o moderada
- Acidosis metabólica grave causada por una acumulación de 5-oxoprolina
- La acidosis metabólica es una afección en la que el equilibrio químico del cuerpo está desequilibrado y los líquidos corporales contienen demasiado ácido
La forma grave puede variar mucho de una persona a otra, pero los síntomas pueden comenzar en los bebés y pueden incluir:
- Anemia hemolítica leve a moderada
- Acidosis metabólica en los recién nacidos
- Degeneración cerebral y cerebelosa progresiva en los bebés, que incluye:
- Deterioro en la adquisición de habilidades que requieren la coordinación de actividades musculares y mentales (retraso psicomotor)
- Discapacidad intelectual de diversos grados
- Convulsiones
- Deterioro de la coordinación de los movimientos voluntarios (ataxia)
- Temblores que ocurren al intentar realizar acciones deliberadas (temblor intencional)
- Aumento del tono muscular y rigidez de los músculos (espasticidad)
Algunos bebés y niños pequeños pueden desarrollar complicaciones graves que pongan en peligro la vida debido a:
- Infecciones bacterianas que pueden propagarse a la sangre (sepsis)
- Acidosis metabólica grave.
Se han reportado trastornos crónicos y progresivos de la visión, conocidos como distrofias retinianas, en adultos con deficiencia de glutatión sintetasa.
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Causas y Herencia
La deficiencia de glutatión sintetasa (GSD) es causada por alteraciones en el gen GSS. Los genes proporcionan instrucciones para crear proteínas que desempeñan un papel fundamental en muchas funciones del cuerpo. Cuando se produce una variante genética, el producto proteico puede ser defectuoso, ineficiente o ausente. Dependiendo de las funciones de la proteína, esto puede afectar a muchos sistemas orgánicos del cuerpo, incluido el cerebro.
El gen GSS contiene instrucciones para producir la enzima glutatión sintetasa. Esta enzima es necesaria para que el cuerpo cree la pequeña molécula de proteína glutatión. Una alteración en el gen GSS conduce a una deficiencia de glutatión sintetasa, que, a su vez, conduce a una falta de glutatión, que es una molécula peptídica que desempeña un papel crucial en muchos procesos celulares. Los procesos celulares son actividades que ocurren dentro de una célula y que son vitales para la salud y el desarrollo adecuados.
Se han descrito múltiples variantes que causan deficiencia de glutatión sintetasa en el gen GSS. La variante que causa la forma leve es una variante que causa inestabilidad enzimática; por lo tanto, la deficiencia de enzima es más importante en los glóbulos rojos y se manifiesta como anemia hemolítica. Se han identificado trece variantes diferentes en GSS en individuos con deficiencia grave de glutatión sintetasa que conducen a diferentes niveles de actividad enzimática. Sin embargo, en todos los casos se ha observado que hay actividad enzimática residual, lo que indica que una pérdida completa de la función enzimática es probablemente letal.
Otros factores pueden influir en la gravedad de la deficiencia de glutatión sintetasa. Esto incluye factores genéticos y ambientales.
Herencia
Las alteraciones del gen GSS que causan deficiencia de glutatión sintetasa se heredan de manera autosómica recesiva. La mayoría de estas enfermedades genéticas están determinadas por el estado de las dos copias de un gen, una recibida del padre y otra de la madre. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando una persona hereda dos copias de un gen anormal (mutados) para el mismo rasgo, una de cada padre. Si una persona hereda un gen normal y un gen para la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero generalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen alterado y tengan un hijo afectado es del 25% con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo que sea portador como los padres es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
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Frecuencia
La deficiencia de glutatión sintetasa (GSD) afecta a hombres y mujeres en igual número. Hasta 2024, se han reportado más de 80 casos en 50 familias en la literatura médica. Se desconoce la incidencia y prevalencia exactas. Debido a que las personas pueden ser mal diagnosticadas o no ser diagnosticadas, es difícil determinar la frecuencia real en la población general.
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Diagnóstico
El diagnóstico de la deficiencia de glutatión sintetasa (GSD) se basa en la identificación de hallazgos característicos, una historia clínica detallada del paciente y de la familia, y una variedad de pruebas especializadas.
Los análisis enzimáticos son pruebas que determinan la actividad de las enzimas en ciertas células del cuerpo. Estas pruebas pueden demostrar una actividad reducida de la enzima glutatión sintetasa en los glóbulos rojos (eritrocitos) o en fibroblastos cultivados. Los fibroblastos cultivados son células de tejido conectivo obtenidas de una muestra de piel y cultivadas en un laboratorio. Las pruebas que demuestran niveles bajos de glutatión en glóbulos rojos o fibroblastos cultivados también se pueden utilizar para apoyar un diagnóstico.
Los niveles altos de 5-oxoprolina en la orina se pueden demostrar mediante un procedimiento conocido como cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS). En GC-MS, se inserta una muestra en una máquina donde se calienta. La muestra calentada se evaporará lentamente en un gas. Este gas se puede separar en sus componentes individuales, que luego se pueden analizar. La preparación compleja de la muestra y un tiempo de análisis prolongado hacen que la prueba GC-MS sea una técnica que requiere mucho tiempo.
Las formas moderadas y graves no se pueden diferenciar en función de la actividad enzimática, lo que sugiere que otros factores, como se comentó anteriormente, están involucrados en la presentación específica de la enfermedad.
Las pruebas genéticas que detectan variantes en el gen GSS que se sabe que causan el trastorno pueden confirmar el diagnóstico.
En el caso de la deficiencia de glutatión sintetasa, se puede obtener un diagnóstico antes del nacimiento (diagnóstico prenatal). Si se conoce la variante genética específica en la familia, se puede estudiar una muestra de tejido extraída de la placenta (muestreo de vellosidades coriónicas) para detectar la mutación. El diagnóstico prenatal también es posible mediante el análisis del líquido amniótico para detectar niveles elevados de 5-oxoprolina o mediante la demostración de una actividad reducida del glutatión sintetasa en células fetales extraídas del líquido amniótico (amniocitos) o en el tejido de la placenta.
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Tratamiento
Para las personas diagnosticadas con deficiencia de glutatión sintetasa (GSD), el tratamiento debe ser hecho a largo plazo, aunque actualmente no existen pautas clínicas específicas. El tratamiento es personalizado y generalmente se centra en tres objetivos principales: corregir la acidosis metabólica (una afección en la que el cuerpo produce demasiado ácido), prevenir el daño causado por el estrés oxidativo (que es cuando las moléculas dañinas causan daño celular) y abordar cualquier síntoma que surja.
Uno de los pasos clave del tratamiento es corregir la acidosis metabólica. Por lo general, se comienza con bicarbonato de sodio intravenoso y, una vez que la persona está estable, a menudo se puede controlar con bicarbonato de sodio oral o citrato, como Bicitra. A veces, pueden necesitarse dosis más altas. Junto con esto, se recomienda complementar con antioxidantes como las vitaminas E y C porque ayudan a proteger las células del daño.
Las personas con GSD deben evitar ciertos medicamentos que pueden causar la destrucción de sus glóbulos rojos, especialmente si también tienen deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), una afección que a veces puede ocurrir junto con GSD.
También se recomienda el asesoramiento genético para los pacientes y familias para que puedan para comprender mejor la enfermedad y sus implicaciones.
El pronóstico para la GSD puede variar mucho, pero el tratamiento temprano con citrato de sodio, ácido cítrico u otros tampones, junto con las vitaminas C y E, puede ayudar a mantener un desarrollo normal. Algunas investigaciones han analizado el uso de ácido lipoico, un antioxidante, para prevenir discapacidades de aprendizaje al proteger el cerebro. Sin embargo, debido a que el glutatión es crucial para producir ciertas sustancias químicas relacionadas con el estrés (como los leucotrienos) y neurotransmisores (que son mensajeros químicos en el cuerpo), el ácido lipoico podría no abordar todos los síntomas de manera efectiva.
Otro suplemento que puede ser útil es el selenio, porque ayuda a formar proteínas protectoras llamadas selenoproteínas, que ayudan a reducir el estrés oxidativo, una condición que puede ocurrir cuando hay demasiadas moléculas inestables llamadas radicales libres en el cuerpo y no hay suficientes antioxidantes para deshacerse de ellas. Esto puede provocar daño celular y tisular.
La N-acetilcisteína (NAC) es otro tratamiento que puede aumentar los niveles de glutatión, un antioxidante importante en el cuerpo. Sin embargo, la NAC no es adecuada para todos, especialmente aquellos con altos niveles de cisteína, ya que demasiada cisteína puede dañar el sistema nervioso.
También es fundamental evitar ciertos medicamentos si se tiene GSD. Por ejemplo, el paracetamol, que se usa comúnmente para tratar el dolor y la fiebre, se ha relacionado con daño hepático en pacientes con GSD, incluso en dosis regulares. Además, se deben evitar medicamentos como el fenobarbital, las sulfonamidas y la aspirina porque pueden causar una reacción peligrosa en la que los glóbulos rojos se destruyen rápidamente.
Al comprender estas opciones de tratamiento y trabajar en estrecha colaboración con los médicos, las personas con GSD pueden controlar su afección de manera más eficaz y mejorar su calidad de vida.
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Investigaciones
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre la enfermedad en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Glutathione Synthetase Deficiency” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
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Referencias
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