Última actualización:
September 22, 2022
Años publicados: 2022
NORD agradece a Eric M. Morrow, MD, PhD, profesor del Departamento de Biología Molecular, Biología Celular y Bioquímica; Director, Programa de Investigación Genética de Trastornos del Desarrollo, Universidad de Brown; Director del Centro de Neurociencia Traslacional del Instituto Carney de Ciencias del Cerebro y GPT2Deficiency.org, por la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 10 de octubre del 2023.
La deficiencia de GPT2 (deficiencia de glutamato piruvato transaminasa 2), también conocida como síndrome de microcefalia postnatal-hipotonía infantil-diplejía espástica-disartria-discapacidad intelectual, es un trastorno genético, neurológico y metabólico caracterizado por discapacidad intelectual y disfunción motora progresiva. La deficiencia de GTP2 altera importantes procesos biológicos necesarios para el crecimiento adecuado del cerebro. El cerebro en desarrollo depende de la creación y el refuerzo de sinapsis o conexiones entre neuronas. Esta enfermedad interfiere con estas conexiones, lo que resulta en menos sinapsis y circuitos cerebrales más débiles.
En última instancia, la deficiencia de GPT2 dificulta el desarrollo del cerebro y causa anomalías metabólicas, incluidas deficiencias en los metabolitos que protegen el sistema nervioso, por lo que las personas afectadas tienden a verse afectados más gravemente con el tiempo.
No hay cura todavía. El tratamiento se hace para mejorar los síntomas específicos de esta enfermedad.
Las personas afectadas con deficiencia de GPT2 tienen distintos niveles de discapacidad intelectual. La mayoría de los bebés afectados tienen un tono muscular bajo (hipotonía) al nacer y, con el pasar del tiempo, más adelante en la niñez, tienen un aumento del tono muscular (hipertonía). También hay problemas de coordinación y de movimiento que son progresivos y que incluyen paraplejía o diplejía espástica, alrededor de los 8 a 10 años. Se han informado que puede haber las siguientes señales y síntomas en las personas afectadas:
La deficiencia de GPT2 es causada por cambios (mutaciones o variantes patogénicas) que resultan en la pérdida de función en el gen GPT2. Este gen tiene instrucciones para hacer (codificar) la enzima mitocondrial glutamato piruvato transaminasa 2 (GPT2). Las mutaciones por pérdida de función reducen la capacidad de funcionamiento de importantes enzimas y proteínas, a veces con una inactivación total. El gen GPT2 se expresa en el cerebro y ayuda a regular los niveles de sustancias llamadas metabolitos que son producidas durante el metabolismo (digestión u otros procesos químicos corporales) y que son fundamentales para el desarrollo adecuado. Los metabolitos son responsables del crecimiento, la defensa y la función adecuados de las células del cuerpo.
La enzima GPT2, que se localiza en las estructuras de las células llamadas mitocondrias, es responsable por la regulación de importantes procesos metabólicos, como el metabolismo de los aminoácidos y el ciclo del TCA (ácido tricarboxílico), y también es responsable de codificar una alanina transaminasa mitocondrial. El glutamato es un neurotransmisor particularmente importante ya que ayuda a las células cerebrales (neuronas) a conectarse e interactuar, garantizando así su desarrollo y su salud. La deficiencia de GPT2 mina todos estos procesos, lo que resulta en un desarrollo cerebral reducido, así como en discapacidad cognitiva y motora.
Cuando el proceso del ciclo de la anaplerosis se interrumpe debido a la deficiencia de GPT2, las vías metabólicas posteriores también se interrumpen. Las reacciones de anaplerosis son los procesos por los cuales se forman intermediarios de remplazo del ciclo. Hay un efecto de reacción en cadena que resulta primero en una alanina alterada, una reducción de los intermediarios del ciclo del TCA y una reducción del piruvato, seguido de elevaciones en los intermediarios glucolíticos (sustancias que quiebran la glucosa) y los aminoácidos. Estas alteraciones comprometen gravemente el crecimiento y la supervivencia neuronal (causando diversos niveles de discapacidad intelectual y retrasos en el desarrollo) y parecen conducir a una neurodegeneración expresada como paraplejía o diplejía espástica progresiva.
Herencia
La deficiencia de GPT2 se hereda de forma autosómica recesiva. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando una persona hereda un gen que no funciona de cada padre. Si una persona recibe un gen funcional y un gen no funcional para la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero generalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen no funcional y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25% con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador, al igual que los padres, es del 50% con cada embarazo. La posibilidad de que un niño reciba genes funcionales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
La deficiencia de GPT2 parece afectar por igual a hombres y mujeres. Las personas con esta afección provienen de diversos países de todo el mundo y de muchos orígenes étnicos diferentes. Actualmente, la deficiencia de GPT2 se considera una enfermedad ultrarara (las enfermedades ultra-raras son las que afectan a menos de 1 por cada 50.000 habitantes) un número muy pequeño de personas padecen las mutaciones y, a menudo, no se reconoce o se diagnostica erróneamente. A medida que las pruebas genéticas, específicamente la secuenciación completa del exoma (WES), se vuelvan más accesibles, será posible obtener más información sobre las poblaciones afectadas.
El diagnóstico de deficiencia de GPT2 debe confirmarse mediante pruebas genéticas. El gen GPT2 está incluido en ciertos paneles de diagnóstico genético y en la secuenciación completa del exoma. La secuenciación del exoma completo (WES) es la secuenciación del exoma, la parte del ADN que tiene todos los genes que codifican proteínas en el genoma.
Si bien no existen pautas para el tratamiento de la deficiencia de GPT2, los tratamientos estándar pueden abordar los síntomas específicos de esta enfermedad. La intervención temprana es especialmente importante para los niños pequeños que presentan síntomas. Las terapias continuas pueden incluir, entre otras, fisioterapia, terapia ocupacional, terapia de alimentación y terapia del habla.
La atención de varios especialistas que trabajen en conjunto y de forma coordinada es útil para controlar los síntomas y mejorar los problemas de las personas afectadas. Los especialistas a los que se puede consultar incluyen genetistas, gastroenterólogos, neurólogos, otorrinolaringólogos, fisioterapeutas, terapeutas ocupacionales, patólogos de la alimentación y del habla, así como pediatras del desarrollo. Es importante consultar con un pediatra o médico de atención primaria sobre el tratamiento de cualquier síntoma preocupante.
Se recomienda el asesoramiento genético a las personas afectadas y a sus familiares.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre deficiencia de GPT2 en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “GPT2 deficiency” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
El Programa de Investigación Genética de Trastornos del Desarrollo (DDGRP) de la Facultad de Medicina Warren Alpert de la Universidad de Brown y el Hospital Emma Pendleton Bradley está llevando a cabo una investigación sobre la enfermedad GPT2 centrada en identificar y probar posibles estrategias de tratamiento para salvar el desarrollo y detener la progresión de la enfermedad:
Teléfono: 401-432-1608
Correo electrónico: [email protected]
Baytas O, Davidson SM, DeBerardinis RJ, Morrow EM. Mitochondrial enzyme GPT2 regulates metabolic mechanisms required for neuron growth and motor function in vivo. Hum Mol Genet. 2022;31(4):587-603. doi:10.1093/hmg/ddab269 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34519342/
Binaafar S, Razmara E, Mahdieh N, Sahebjame H, Tavasoli AR, Garshasbi M. A novel missense variant in GPT2 causes non-syndromic autosomal recessive intellectual disability in a consanguineous Iranian family. Eur J Med Genet. 2020;63(5):103853. doi:10.1016/j.ejmg.2020.103853 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31978613/
Ouyang Q, Kavanaugh BC, Joesch-Cohen L, et al. GPT2 mutations in autosomal recessive developmental disability: extending the clinical phenotype and population prevalence estimates. Hum Genet. 2019;138(10):1183-1200. doi:10.1007/s00439-019-02057-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31471722/
Hengel H, Keimer R, Deigendesch W, et al. GPT2 mutations cause developmental encephalopathy with microcephaly and features of complicated hereditary spastic paraplegia. Clin Genet. 2018;94(3-4):356-361. doi:10.1111/cge.13390 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29882329/
Baytaş O, Morrow EM. The role of mitochondrial glutamate metabolism in cognitive development and disease. Neuropsychopharmacology. 2018;43(1):229-230. doi:10.1038/npp.2017.202 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29192671/
Ouyang Q, Nakayama T, Baytas O, et al. Mutations in mitochondrial enzyme GPT2 cause metabolic dysfunction and neurological disease with developmental and progressive features. Proc Natl Acad Sci USA. 2016;113(38):E5598-E5607. doi:10.1073/pnas.1609221113 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27601654/
Lobo-Prada T, Sticht H, Bogantes-Ledezma S, et al. A homozygous mutation in GPT2 associated with nonsyndromic intellectual disability in a consanguineous family from Costa Rica. JIMD Rep. 2017;36:59-66. doi:10.1007/8904_2016_40 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28130718/
Celis K, Shuldiner S, Haverfield EV, et al. Loss of function mutation in glutamic pyruvate transaminase 2 (GPT2) causes developmental encephalopathy. J Inherit Metab Dis. 2015;38(5):941-948. doi:10.1007/s10545-015-9824-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25758935/
From DNA to disease, study describes rare, new brain disorder. News from Brown. September 5, 2016. https://www.brown.edu/news/2016-09-05/gpt2 Accessed June 5, 2022.
Gpt2 deficiency. Disease InfoSearch, Genetic Alliance.
https://www.diseaseinfosearch.org/search?term=gpt2+deficiency Accessed June 5, 2022.
Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: GPT2 Deficiency
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