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Trastorno relacionado a HNRNPU

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Última actualización: 6/6/2023
Años publicados: 2023


Reconocimiento

NORD agradece a Meena Balasubramanian, MBBS, DCH, FRCPCH, MD, Sheffield Children’s NHS Foundation Trust, University of Sheffield, Sheffield, Reino Unido, por la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médicos genetista brasileira, el 1 de agosto del 2023.


Resumen

El trastorno relacionado con HNRNPU es una enfermedad poco frecuente que afecta el desarrollo neurológico. Se caracteriza por convulsiones, epilepsia de inicio temprano, bajo tono muscular (hipotonía), características autistas y discapacidad intelectual. Es causada por cambios (mutaciones o variantes patogénicas) en el gen HNRNPU.

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Sinónimos

  • Encefalopatía del desarrollo y epiléptica 54
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Signos y Síntomas

El trastorno relacionado con HNRNPU se caracteriza por retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual, típicamente en el rango de moderado a grave, con retraso en el habla y el lenguaje y/o incapacidad para hablar. Puede haber dificultades de alimentación y bajo tono muscular durante el período neonatal (recién nacidos hasta los 28 días de vida).

Otros problemas incluyen características autistas, dismorfias faciales, convulsiones (tónico-clónicas o de ausencia) que no mejoran, anomalías de la estructura del cerebro en imágenes de resonancia magnética del cerebro y anomalías del corazón.

Los estudios de las personas afectadas han mostrado las siguientes señales y síntomas en las personas afectadas:

  • Retraso en el desarrollo y discapacidad intelectual: (100% de los casos) Todas las personas afectadas que se han descrito en la literatura tenían retraso en el desarrollo y discapacidad intelectual
    • El retraso en el desarrollo y la discapacidad intelectual variaron de leves a muy graves
    • La mayoría de las personas también tienen un retraso en el habla y el lenguaje
  • Trastorno del espectro autista (TEA) y otros problemas de conducta que pueden incluir:
    • Obsesiones
    • Inflexibilidad e incapacidad para el cambio
    • Estereotipias como agitar las manos y mecerse
    • Dificultades con el procesamiento sensorial
    • Comportamientos de autoestimulación
    • Agresión
    • Desregulación emocional con estallidos de risa, gritos, agresión o rechinar de dientes (bruxismo)
  • Convulsiones (95% de los casos) que pueden comenzar antes de los 24 meses de edad y que son muy difíciles de tratar, incluyendo:
    • Convulsiones generalizadas (tónico-clónicas y de ausencia), que son el tipo más común
    • Convulsiones focales y focales complejas
  • Problemas de alimentación (57% de los casos) como una mala succión, vómitos, reflujo gastroesofágico, rechazo de alimentos y necesidad de alimentación asistida (algunos bebés requirieron inserción de sonda nasogástrica); se ha informado que las dificultades de alimentación mejoran con el tiempo
  • Dificultad para aumentar de peso (falta de crecimiento) en la infancia
  • Hipotonía (79% de los casos) generalizada que comienza en el periodo neonatal (a menudo mejora con la edad)
  • Características faciales dismórficas (97% de los casos) no específicas o definitorias, pero que típicamente incluyen
    • Forma anormal de la cabeza (protuberancia frontal, microcefalia, dolicocefalia)
    • Frente prominente
    • Cejas finas y muy arqueadas
    • Anomalías de la fisura palpebral (tanto inclinadas hacia arriba como hacia abajo)
    • Pliegues de piel en las esquinas internas de los ojos (epicanto)
    • Fino bermellón del labio superior
    • Columela (porción que separa la entrada de la nariz en dos orificios nasales) baja
    • Dientes muy espaciados
  • Problemas en los dedos como juanetes y membranas de piel entre el segundo y tercer dedo
  • Alteración del sueño (un hallazgo común) y problemas de respiración que pueden incluir:
    • Apnea obstructiva del sueño
    • Falta de sueño y despertar fácil
    • Episodios de contención de la respiración y patrones de respiración irregulares, particularmente durante la noche, que coinciden con trastornos del sueño
  • Anomalías cerebrales estructurales, que se pueden ver en las imágenes cerebrales por resonancia magnética (61% de los casos en un estudio) que pueden incluir ventrículos grandes (ventriculomegalia) seguida de adelgazamiento del cuerpo calloso.
  • Baja estatura (50% de los casos)
  • Cabeza anormalmente pequeña (microcefalia).
  • Anomalías del corazón que pueden incluir:
    • Comunicación interauricular
    • Comunicación interventricular
    • Conducto arterioso permeable
    • Atresia tricúspide
    • Tetralogía de Fallot
    • Dilatación aórtica
    • Transposición de las grandes arterias
  • Problemas en los ojos con deterioro de la visión (36% de los casos)
    • Estrabismo (ojos bizcos o cruzados) en 30% de los casos
    • Hipermetropía (dificultad para ver de cerca)
  • Testículos no descendidos (criptorquidia) en 20% de los varones

Otras características asociadas, vistas en menos del 10% de las personas afectadas incluyen sordera, anomalías de los riñones (falta de un riñón, quistes en los riñones y ectasia pélvica renal) y problemas en los músculos y huesos como anomalías en las vértebras, dedos unidos entre sí).

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Causas y Herencia

El trastorno relacionado con HNRNPU es causado por mutaciones (variantes patogénicas o “probablemente patogénicas”) en el gen HNRNPU. El gen HNRNPU tiene las instrucciones para fabricar una proteína (codificar) que se une a los ARN y media diferentes aspectos de su metabolismo y transporte.

Las mutaciones en el gen HNRNPU resultan en una proteína que no funciona bien.

Herencia

El trastorno relacionado con HNRNPU sigue un patrón de herencia autosómico dominante. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solamente se necesita una sola copia de un gen mutado para causar la enfermedad. El gen mutado se puede heredar de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de un gen modificado en el individuo afectado. El riesgo de transmitir el gen mutado de un padre afectado a un hijo es del 50 % por cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres. La mayoría de los casos de esta condición resultan de mutaciones nuevas (de novo) que no fueron heredadas de los padres, sino que surgieron por la primera vez en la persona afectada.

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Frecuencia

La prevalencia es desconocida, pero hay muy pocos casos descritos. Hasta el 2022, se habían informado aproximadamente 83 personas con este trastorno.

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Diagnóstico

Se puede sospechar un trastorno relacionado con HNRNPU con base en las señales y síntomas asociados con el trastorno. El diagnóstico se confirma con pruebas genómicas que muestran una variante patogénica en el gen HNRNPU.

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Tratamiento

Se recomienda que las personas afectadas sean atendidas por un equipe de médicos y especialistas que trabajen en conjunto de forma coordinada. La atención incluye la gestión de múltiples citas de subespecialidades, equipos, medicamentos y suministros. Se necesita una evaluación continua para la participación en cuidados paliativos y/o enfermería domiciliaria.

El retraso en el desarrollo y la discapacidad intelectual deben ser manejados por un pediatra del desarrollo. Los retrasos en el habla y el lenguaje deben ser manejados por profesionales de la salud apropiados.

Se recomiendan las siguientes evaluaciones en las personas afectadas:

  • Medición de parámetros de crecimiento como peso, longitud/altura y perímetro cefálico
  • Evaluación neurológica con imagen de resonancia magnética cerebral si hay convulsiones no resueltas/refractarias y hacer un electroencefalograma (EEG) si las convulsiones son una preocupación
  • Evaluación del desarrollo con evaluación motora, adaptativa, cognitiva y del habla/lenguaje para intervención temprana/educación especial
  • Evaluación neuropsiquiátrica conductual para personas mayores de 12 meses con detección de problemas de comportamiento, incluidos trastornos del sueño, déficit de atención e hiperactividad, comportamientos agresivos o destructivos y/o rasgos que sugieran autismo
  • Evaluación de gastroenterología / nutrición / evaluación del equipo de alimentación para evaluar la capacidad de alimentación y el estado nutricional, la disfunción de la deglución y para saber la necesidad de la colocación de una sonda gástrica en aquellos con dificultad para alimentarse (disfagia) o crecimiento deficiente continuo con alimentación oral solamente
  • Ecocardiograma cardiovascular para evaluar problemas en el corazón
  • Evaluación de signos y síntomas de la apnea del sueño, considerando hacer una polisomnografía si hay trastornos del sueño o dificultad para respirar (apnea)
  • Evaluación oftalmológica para evaluar la visión, en especial, el estrabismo
  • Evaluación audiológica para evaluar la pérdida auditiva
  • Examen físico para testículos no descendidos en varones y derivación a urólogo, si está presente
  • Considerar hacer una ecografía renal para evaluar anomalías renales, en aquellos con hipertensión inexplicable y/o antecedentes de infecciones urinarias
  • Evaluación con ortopedista/ medicina física y rehabilitación / evaluación de fisioterapia y terapia ocupacional para evaluar la:
    • Motricidad gruesa y motricidad fina
    • Movilidad, y necesidad de dispositivos adaptativos
    • Necesidad de fisioterapia (para mejorar las habilidades motoras gruesas) y/o terapia ocupacional (para mejorar las habilidades motoras finas)
  • Consulta con un médico genetista para asesoramiento y consejería genética
  • Apoyo familiar.

La epilepsia debe ser tratada con medicamentos antiepilépticos por un neurólogo experimentado. Muchos medicamentos antiepilépticos diferentes pueden ser efectivos, pero ningún medicamento ha demostrado ser efectivo específicamente para este trastorno. El valproato de sodio es el medicamento más utilizado y eficaz. Es posible que se requiera una dieta cetogénica y medicamentos antiepilépticos más nuevos para las convulsiones que no mejoran con los medicamentos (refractarias).

El aumento deficiente de peso y el retraso en el crecimiento pueden requerir terapia de alimentación y colocación de sonda de gastrostomía para problemas de alimentación persistentes.

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Investigaciones

El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov.   Use el término “HNRNPU” pare ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)

Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.

 

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Referencias

Taylor J, Spiller M, Ranguin K, et al. Expanding the phenotype of HNRNPU-related neurodevelopmental disorder with emphasis on seizure phenotype and review of literature. Am J Med Genet A. 2022;188(5):1497-1514. doi:10.1002/ajmg.a.62677

Durkin A, Albaba S, Fry AE, et al. Clinical findings of 21 previously unreported probands with HNRNPU-related syndrome and comprehensive literature review. Am J Med Genet A. 2020;182(7):1637-1654. doi:10.1002/ajmg.a.61599

Havrilla JM, Pedersen BS, Layer RM, Quinlan AR. A map of constrained coding regions in the human genome. Nat Genet. 2019;51(1):88-95. doi:10.1038/s41588-018-0294-6

Abou Tayoun AN, Pesaran T, DiStefano MT, et al. Recommendations for interpreting the loss of function PVS1 ACMG/AMP variant criterion.
Hum Mutat. 2018;39(11):1517-1524. doi:10.1002/humu.23626

Bramswig NC, Lüdecke HJ, Hamdan FF, et al. Heterozygous HNRNPU variants cause early onset epilepsy and severe intellectual disability. Hum Genet. 2017;136(7):821-834. doi:10.1007/s00439-017-1795-6

Depienne C, Nava C, Keren B, et al. Genetic and phenotypic dissection of 1q43q44 microdeletion syndrome and neurodevelopmental phenotypes associated with mutations in ZBTB18 and HNRNPU. Hum Genet. 2017;136(4):463-479. doi:10.1007/s00439-017-1772-0

Leduc MS, Chao HT, Qu C, et al. Clinical and molecular characterization of de novo loss of function variants in HNRNPU. Am J Med Genet A. 2017;173(10):2680-2689. doi:10.1002/ajmg.a.38388

Nozawa RS, Boteva L, Soares DC, et al. SAF-A Regulates Interphase Chromosome Structure through Oligomerization with Chromatin-Associated RNAs. Cell. 2017;169(7):1214-1227.e18. doi:10.1016/j.cell.2017.05.029

Yates TM, Vasudevan PC, Chandler KE, et al. De novo mutations in HNRNPU result in a neurodevelopmental syndrome. Am J Med Genet A. 2017;173(11):3003-3012. doi:10.1002/ajmg.a.38492

Bi HS, Yang XY, Yuan JH, et al. H19 inhibits RNA polymerase II-mediated transcription by disrupting the hnRNP U-actin complex. Biochim Biophys Acta. 2013;1830(10):4899-4906. doi:10.1016/j.bbagen.2013.06.026

Need AC, Shashi V, Hitomi Y, et al. Clinical application of exome sequencing in undiagnosed genetic conditions. J Med Genet. 2012;49(6):353-361. doi:10.1136/jmedgenet-2012-100819

Thierry G, Bénéteau C, Pichon O, et al. Molecular characterization of 1q44 microdeletion in 11 patients reveals three candidate genes for intellectual disability and seizures. Am J Med Genet A. 2012;158A(7):1633-1640. doi:10.1002/ajmg.a.35423

Caliebe A, Kroes HY, van der Smagt JJ, et al. Four patients with speech delay, seizures and variable corpus callosum thickness sharing a 0.440 Mb deletion in region 1q44 containing the HNRPU gene. Eur J Med Genet. 2010;53(4):179-185. doi:10.1016/j.ejmg.2010.04.001

Hasegawa Y, Brockdorff N, Kawano S, Tsutui K, Tsutui K, Nakagawa S. The matrix protein hnRNP U is required for chromosomal localization of Xist RNA. Dev Cell. 2010;19(3):469-476. doi:10.1016/j.devcel.2010.08.006

Balasubramanian M. HNRNPU-Related Neurodevelopmental Disorder. 2022 Mar 10. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2023. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK578573/ Accessed June 1, 2023.

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Aprenda más

Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red: (en inglés)

  • GeneReviews es un recurso internacional para médicos que proporciona información sobre condiciones hereditarias en un formato estandarizado, que cubre diagnóstico, manejo y asesoramiento genético para pacientes y sus familias. Cada capítulo está escrito por uno o más expertos en la afección o enfermedad específica y pasa por un riguroso proceso de edición y revisión por pares antes de publicarse en línea.
  • PubMed es un recurso gratuito donde se puede buscar artículos publicados de literatura médica. En la mayoría de los casos es posible ver los resúmenes del artículo y algunas veces se puede obtener la versión completa de un artículo de forma gratuita.
  • Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) es un resumen completo y autorizado de genes humanos y fenotipos genéticos que está disponible gratuitamente. Debido a que OMIM está diseñado para ser utilizado principalmente por médicos y otros profesionales de salud, aunque sea abierta al público, la información es compleja y se recomienda a los usuarios que buscan información sobre una condición médica o genética personal que consulten con un médico calificado para obtener un diagnóstico y obtener respuestas a sus preguntas personales.
  • HNRNPU Foundation, una organización de apoyo para los afectados con trastornos relacionados a HNRNPU.
  • UNIQUE, la organización europea para personas con enfermedades cromosómicas raras.

Vea también nuestra página en inglés de NORD: HNRNPU-Related Disorder.

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Centros médicos con experiencia en mi enfermedad

Cuando se tiene una enfermedad rara o poco frecuente es muy importante encontrar a un médico que tenga experiencia en el diagnóstico y en el manejo.  De forma general, se recomienda que las personas con enfermedades raras busquen ser atendidas en centros médicos universitarios o terciarios ya que es más probable que los médicos que trabajan en estos centros hayan visto casos similares o tengan interés en la investigación, además de que cuentan con equipos de múltiples especialistas que trabajan en conjunto.

NORD tiene una lista de centros de excelencia en enfermedades raras que incluye muchos de los mejores centros médicos y académicos de los Estados Unidos.  Recomendamos que los pacientes compartan esta información con sus médicos para que sean referidos al centro más adecuado y conveniente. Esta lista está en expansión.

Para aprender más sobre NORD visite el siguiente enlace:  NORD en Español.

 Nota: El sitio web de la Organización Nacional de Enfermedades Raras (NORD), sus bases de datos y su contenido tienen derechos de autor de NORD. Ninguna parte del sitio web de NORD, las bases de datos o los contenidos pueden copiarse de ninguna manera, incluidos, entre otros, los siguientes: descarga electrónica, almacenamiento en un sistema de recuperación o redistribución con fines comerciales sin el permiso expreso por escrito de NORD.  Sin embargo, por la presente se otorga permiso para imprimir una copia impresa de la información sobre una enfermedad individual para su uso personal, siempre que dicho contenido no se modifique de ninguna manera y el crédito por la fuente (NORD) y el aviso de derechos de autor de NORD estén incluidos en la copia impresa. Cualquier otra reproducción electrónica u otras versiones impresas está estrictamente prohibida.

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Programas & Recursos

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NORD y la Fundación MedicAlert se han asociado en un nuevo programa para brindar protección a pacientes con enfermedades raras en situaciones de emergencia.

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Asegurarse de que los pacientes y los cuidadores estén equipados con las herramientas que necesitan para vivir su mejor vida mientras manejan su condición rara es una parte vital de la misión de NORD.

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Este programa de asistencia, primero en su tipo, está diseñado para los cuidadores de un niño o adulto diagnosticado con un trastorno raro.

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