Última actualización:
June 05, 2020
Años publicados: 1986, 1990, 1994, 1999, 2000, 2002, 2007, 2017, 2020
NORD agradece sinceramente a Neil R. M. Buist, MD, Profesor Emérito de Pediatría y Genética Médica en la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón, a Madeline Zupan, Interna Editorial de la Universidad de Notre Dame, y al Grupo de Apoyo Familiar de MSUD por su asistencia en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 3 de octubre del 2024.
La enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD, por sus siglas en inglés) es un trastorno genético raro, caracterizado por la deficiencia de un complejo enzimático (deshidrogenasa de alfa-cetoácidos de cadena ramificada) que es necesario para descomponer (metabolizar) los tres aminoácidos de cadena ramificada (BCAA): leucina, isoleucina y valina en el cuerpo.
Como resultado de este fallo metabólico, estos tres BCAA, junto con varios de sus subproductos tóxicos (principalmente sus respectivos ácidos orgánicos), se acumulan de manera anormal. En la forma clásica y grave de MSUD, los niveles de los BCAA en la sangre (plasma) comienzan a aumentar pocas horas después del nacimiento. Si no se trata, los síntomas suelen comenzar a aparecer dentro de las primeras 24-48 horas de vida.
En el comienzo aparecen síntomas inespecíficos de disfunción neurológica progresiva que incluyen letargo, irritabilidad y mala alimentación, seguidos pronto por signos neurológicos focales como movimientos anormales, aumento de la espasticidad y, poco después, convulsiones y coma profundo. Si no se trata, el daño cerebral progresivo es inevitable, y la muerte ocurre generalmente en semanas o meses. El único hallazgo específico que es característico de la MSUD es el desarrollo de un olor característico, similar al “jarabe de arce”, que se puede detectar más fácilmente en la orina y el cerumen (cera del oído), y puede ser percibido dentro de uno o dos días después del nacimiento.
La enfermedad es el resultado de los efectos dañinos de la leucina en el cerebro, acompañada de una cetoacidosis severa causada por la acumulación de los tres cetoácidos de cadena ramificada (BCKAs).
El trastorno puede ser controlado con éxito a través de una dieta especializada en la que los tres BCAA son estrictamente controlados. Sin embargo, incluso con tratamiento, las personas de cualquier edad con MSUD permanecen en alto riesgo de desarrollar una descompensación metabólica aguda (crisis metabólicas), a menudo desencadenada por infecciones, lesiones, falta de ingesta (ayuno) o incluso por estrés psicológico. Durante estos episodios, hay un rápido y repentino aumento de los niveles de aminoácidos que requiere una intervención médica inmediata.
Hay tres o posiblemente cuatro tipos de MSUD: el tipo clásico, tipo intermedio, tipo intermitente y posiblemente un tipo sensible a la tiamina. Cada uno de los subtipos de MSUD tiene diferentes niveles de actividad enzimática residual, lo que explica la variabilidad en la gravedad y la edad de inicio. Todas las formas se heredan de manera autosómica recesiva.
Las pruebas de detección en recién nacidos para MSUD se realizan en todo Estados Unidos y en muchos otros países, por lo que la mayoría de los bebés afectados se detectan a través de estos programas. Donde no están disponibles, los bebés con MSUD suelen diagnosticarse cuando se presentan con signos neurológicos progresivos. El diagnóstico y tratamiento temprano estabilizan a los bebés y, si se realizan de manera adecuada y constante, pueden mitigar en gran medida las complicaciones graves a largo plazo.
Los síntomas y la gravedad de la MSUD pueden variar considerablemente de persona a persona y están determinados en gran parte por el nivel de la actividad enzimática residual que hay en el cuerpo. MSUD puede clasificarse en formas clásicas, intermedias, intermitentes y sensibles a la tiamina, con cada tipo mostrando un rango de gravedad.
MSUD clásica
La enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD) clásica es la forma más común y grave, caracterizada por poca o ninguna actividad enzimática. Los síntomas generalmente aparecen en los primeros 2-3 días de vida y comienzan de manera sutil, incluyendo:
A medida que el trastorno progresa, los bebés pueden mostrar signos más graves, que incluyen:
En algunos casos hay problemas neurológicos serios que afectan el cerebro o la medula espinal (sistema nervioso central) que pueden resultar en insuficiencia respiratoria y muerte si no se trata.
Además de los problemas neurológicos, las personas con MSUD clásica pueden mostrar limitaciones intelectuales y desarrollar problemas de comportamiento, como:
Las complicaciones de la MSUD clásica incluyen:
Un olor distintivo a jarabe de arce puede detectarse en el cerumen del oído, y en el sudor y en la orina de las personas afectadas debido a la acumulación de cetoácidos de cadena ramificada (BCKAs). Sin embargo, este olor es en general perceptible solamente durante los períodos de descompensación metabólica (crisis metabólicas).
Las crisis metabólicas pueden ser repentinas o graduales, y, a menudo, son desencadenadas por un desequilibrio entre la actividad enzimática residual y el aumento de la descomposición de proteínas (catabolismo) durante períodos de estrés (por ejemplo, infecciones, trauma o ayuno). Estas crisis pueden llevar a la reaparición de síntomas observados en la MSUD no tratada y deben ser manejadas con urgencia.
MSUD intermedia
La MSUD intermedia se caracteriza por una mayor actividad enzimática residual en comparación con la MSUD clásica. Aunque los síntomas pueden aparecer en el período neonatal (en los bebes recién nacidos), la mayoría de los niños afectados son diagnosticados entre los 5 meses y los 7 años.
Los síntomas de la MSUD intermedia incluyen:
Al igual que en la MSUD clásica, el olor a jarabe de arce puede detectarse en los fluidos corporales. Las personas con MSUD intermedia son susceptibles al mismo grado de complicaciones neurológicas y acidosis que aquellos con la forma clásica, aunque el inicio suele ser más tardío. La MSUD intermedia se maneja de la misma forma que la forma clásica.
MSUD intermitente
La MSUD intermitente es generalmente más leve y a menudo se caracteriza por un crecimiento y desarrollo intelectual normales. Las personas afectadas a menudo pueden tolerar niveles normales de proteína en su dieta, y los síntomas suelen aparecer solo durante períodos de estrés metabólico, similar a la MSUD clásica.
Los desencadenantes de los síntomas incluyen:
Durante situaciones del estrés, las personas con MSUD intermitente pueden desarrollar síntomas típicos de crisis metabólicas, como niveles elevados de leucina que resultan en síntomas neurológicos.
MSUD sensible a la tiamina
La MSUD sensible a la tiamina es una forma más rara que mejora con dosis altas de tiamina (vitamina B1), lo que aumenta la actividad enzimática residual en el cuerpo. Las señales y síntomas son parecidos a la MSUD intermedia, pero rara vez se presenta en el período neonatal.
MSUD no clasificada
Además de los subtipos mencionados, se han identificado varias familias con múltiples miembros afectados que no se encajan claramente en ninguna de las categorías definidas. Estos casos se denominan MSUD no clasificada, y no siguen la progresión ni tienen los síntomas típicos observados en las otras formas de la enfermedad.
La enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD) es causada por cambios (variantes patogénicas o mutaciones) en uno de tres genes diferentes: BCKDHA, BCKDHB y DBT. Las variantes en estos genes resultan en la ausencia o disminución de la actividad del complejo de enzimas humanas deshidrogenasa de alfa-cetoácidos de cadena ramificada (BCKAD). Estas enzimas son responsables por descomponer (metabolizar) los aminoácidos de cadena ramificada, leucina isoleucina y valina, presentes en todas las proteínas. La acumulación de estos aminoácidos (en especial, de la leucina), y de sus subproductos tóxicos (cetoácidos) provoca los problemas graves de salud asociados con la MSUD. La acumulación de los cetoácidos resulta en acidosis metabólica.
Herencia
La MSUD es heredada de forma autosómica recesiva. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando un individuo hereda un gen defectuoso de cada padre. Si una persona recibe un gen funcional y uno defectuoso para la enfermedad, será portadora, pero generalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen defectuoso y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25% en cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador, como los padres, es del 50% en cada embarazo. La probabilidad de que un niño herede genes funcionales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo tanto para varones como para mujeres.
La incidencia estimada de la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD) en la población general es de 1 por cada 185,000 nacimientos vivos. Los padres que son familiares cercanos (consanguíneos) tienen una mayor probabilidad que los padres no relacionados de ser portadores del mismo gen anormal, lo que aumenta el riesgo de tener hijos con un trastorno genético recesivo. Esta enfermedad, por tanto, ocurre con mayor frecuencia en poblaciones con altos indicios de consanguinidad como entre individuos de la población menonita en los Estados Unidos, donde la incidencia se estima en 1 de cada 380. La MSUD también ocurre en la población judía asquenazí con una incidencia estimada de 1 de cada 26,000 nacimientos vivos.
Muchos bebés con la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD, por sus siglas en inglés) son identificados a través de los programas de cribado neonatal. La espectrometría de masas en tándem, una prueba avanzada de cribado neonatal que detecta más de 40 trastornos diferentes mediante una sola muestra de sangre, ha facilitado el diagnóstico de MSUD. Al igual que con otros errores innatos, los bebés con formas leves o intermitentes del trastorno pueden tener metabolitos sanguíneos completamente normales después del nacimiento y, por lo tanto, pueden pasar desapercibidos en el cribado neonatal.
En las personas en que los síntomas se presentan más tarde, el diagnóstico generalmente se realiza en un momento de descompensación metabólica, cuando los aminoácidos en el plasma y los ácidos orgánicos en orina se prueban, y en ese momento son anormalmente altos. La presencia del olor característico a jarabe de arce es tan distintiva que, junto con los síntomas apropiados, puede ser suficiente para iniciar la terapia mientras el paciente es transferido a una unidad de cuidado intensivo. La confirmación inicial se realiza mediante el examen de los BCAAs (aminoácidos de cadena ramificada) en plasma y los ácidos orgánicos en orina. La actividad del complejo BCAA puede evaluarse en los glóbulos blancos o en los fibroblastos de la piel cultivados.
La detección prenatal, en la actualidad, no puede hacerse a través de la sangre materna (buscando el ADN fetal). Se realiza ya sea mediante una biopsia de vellosidades coriónicas o a través de una amniocentesis. La muestra de vellosidades coriónicas es una prueba genética que se realiza durante el embarazo. Esta prueba examina las células de las vellosidades coriónicas para ver si su bebé tiene ciertas afecciones de salud. La amniocentesis se hace para extraer líquido amniótico y células del útero para hacer análisis o tratamientos. Estos análisis deben realizarse en un laboratorio con experiencia en las técnicas relevantes.
Las pruebas genéticas para detectar mutaciones en los genes BCKDHA, BCKDHB y DBT también están disponibles para confirmar el diagnóstico, y son necesarias para pruebas de portadores en familiares en riesgo y para el diagnóstico prenatal en embarazos de alto riesgo.
El tratamiento de la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD), incluidas las formas clásica, intermedia, intermitente y sensible a la tiamina, tiene dos enfoques principales: el manejo dietético a largo plazo y el tratamiento de episodios de descompensación metabólica aguda. Este tratamiento incluye:
Manejo dietético a largo plazo
La base del tratamiento para MSUD es la restricción dietética de los aminoácidos de cadena ramificada (BCAAs), incluidos la leucina, la isoleucina y la valina, que son nutrientes esenciales que el cuerpo no puede sintetizar por sí mismo. La adherencia de por vida a una dieta restringida en proteínas es necesaria para limitar la ingesta de BCAAs, comenzando lo antes posible después del nacimiento para promover un crecimiento y desarrollo normales. Las fórmulas especializadas proporcionan todos los nutrientes necesarios, pero carecen de BCAAs, lo que asegura un crecimiento adecuado sin la acumulación de metabolitos tóxicos.
El manejo dietético implica un equilibrio cuidadoso entre proporcionar suficiente nutrición para el desarrollo normal y mantener los BCAAs dentro de niveles aceptables. La leucina debe ser cuidadosamente monitoreada y restringida en la dieta. La cantidad exacta de BCAAs que puede tolerar un niño depende de su actividad enzimática residual, y las cantidades de leucina, isoleucina y valina se ajustan de acuerdo con los niveles en sangre (plasma). Es esencial un monitoreo regular de los niveles de aminoácidos para garantizar que la dieta siga siendo adecuada y efectiva.
En algunos casos, se puede recomendar un ensayo de tiamina (vitamina B1), particularmente para personas que retienen algo de actividad enzimática residual. Si se observa sensibilidad a la tiamina, se pueden administrar suplementos de tiamina. Sin embargo, ningún paciente con MSUD ha sido tratado solo con tiamina.
A pesar del control dietético estricto, las personas con MSUD siguen estando en riesgo de crisis metabólicas, especialmente cuando los niveles de leucina se vuelven demasiado altos. La intervención médica inmediata es crucial para prevenir complicaciones graves. Los objetivos del tratamiento de las crisis metabólicas son:
La terapia agresiva durante las crisis incluye la administración de glucosa intravenosa (5-8 mg/kg/min para lactantes) para reducir rápidamente los niveles de leucina y proporcionar suficientes calorías para satisfacer las demandas energéticas. En algunos casos, se agregan infusiones de insulina para promover la síntesis de proteínas y reducir la dependencia del cuerpo de la degradación de proteínas para obtener energía. El uso de grasa intravenosa también es crucial como fuente adicional de calorías.
Si el manejo dietético por sí solo no es suficiente para reducir los niveles de leucina, se pueden indicar procedimientos de hemodiálisis o hemofiltración para eliminar BCAAs y ácidos cetónicos de la sangre. Estas técnicas implican filtrar la sangre para eliminar el exceso de leucina y otros metabolitos.
Después de controlar la crisis, se reanuda gradualmente la ingesta de BCAAs, pero solo una vez que los niveles plasmáticos se normalizan. Las soluciones de nutrición parenteral total (NPT), libres de BCAAs, suelen utilizarse para apoyar las necesidades nutricionales del paciente durante este tiempo. La nutrición parenteral es un método de proporcionar nutrientes directamente en el torrente sanguíneo a través de una vena.
El trasplante de hígado se ha utilizado para tratar a personas con MSUD clásica. Este procedimiento ha permitido que las personas estén libres de síntomas y puedan comer alimentos normales. El nuevo hígado proporciona suficiente actividad enzimática para descomponer los tres BCAAs.
Aunque el trasplante de hígado no puede revertir el daño neurológico ya ocurrido, puede prevenir episodios adicionales de descompensación y preservar la función neurológica restante. El trasplante de hígado puede garantizar resultados neurológicos normales o casi normales si se realiza poco después del diagnóstico. Sin duda, el objetivo es prevenir la necesidad de un trasplante de hígado en recién nacidos diagnosticados con MSUD, fomentando de inmediato la intervención dietética temprana para restringir los BCAAs.
La investigación sobre la terapia génica para MSUD está en curso, aunque aún no se han realizado ensayos en humanos. Los primeros estudios que utilizan vectores retrovirales para corregir la deficiencia enzimática en MSUD han mostrado resultados prometedores en entornos de laboratorio.
Las personas con MSUD deben ser monitoreadas de cerca durante periodos críticos, como el embarazo. Se han informado varios embarazos exitosos en pacientes con MSUD, pero el período posparto inmediato requiere un cuidado particular para prevenir el catabolismo y mantener la estabilidad metabólica.
Se recomienda la asesoría genética para los pacientes y sus familias, para proporcionar información sobre el patrón de herencia del trastorno y discutir las opciones de planificación familiar.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el Clinicaltrials.gov. Use el término “Maple Syrup Urine Disease” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
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Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
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Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
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