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Síndrome de Smith-Kingsmore

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Última actualización: 18/03/2022
Años publicados: 2022


Reconocimiento

NORD agradece a Andrew Liu, PhD, Departamento de Fisiología y Genómica Funcional, Facultad de Medicina de la Universidad de Florida; Víctor Martínez-Glez, MD, PhD, Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital Universitario La Paz; Carlos E. Prada, MD, Jefe de División, Genética, Defectos Congénitos y Metabolismo, Ann & Robert H. Lurie Children’s Hospital of Chicago; Carolyn Serbinski, MS, CGC, consejera genética, Ann & Robert H. Lurie Children’s Hospital of Chicago; Laurie Smith, MD, PhD; y la organización de apoyo Smith-Kingsmore Syndrome Foundation por la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira el 8 de abril del 2023.


Resumen

Resumen
El síndrome de Smith-Kingsmore (SKS) es una enfermedad genética del neurodesarrollo poco común causado por cambios (variantes patogénicas o mutaciones) en el gen MTOR. SKS afecta varios órganos y sistemas del cuerpo, los sistemas digestivo, endocrino, metabólico y nervioso.

Los hallazgos más comunes en personas con SKS son discapacidad intelectual, retraso en el desarrollo, cerebro de gran tamaño (megalencefalia) y convulsiones. Los síntomas varían y dependen en gran medida del tipo de mutación en el gen MTOR que tenga el paciente y de los órganos afectados. El tratamiento se basa en los síntomas y actualmente no existe una cura.

Introducción

En el 2013 se descubrió por la primera vez que las que las mutaciones en el gen MTOR causan un trastorno del neurodesarrollo. Todavía se necesitan estudios para seguir definiendo las características asociadas con variantes específicas del gen MTOR. Actualmente, los cambios genéticos en MTOR se pueden separar en tres tipos clínicos.

  • El primer grupo incluye pacientes que tienen un aumento generalizado del cerebro (megalencefalia), discapacidad intelectual, autismo e hipotonía. Estos son los pacientes que han sido identificados con SKS.
  • El segundo grupo incluye pacientes con sobrecrecimiento cerebral difuso, anomalías de la superficie del cerebro (polimicrogiria) y anomalías en la pigmentación de la piel.
  • El tercer grupo incluye pacientes con cambios focales en el cerebro (displasia cortical focal o hemimegalencefalia) que causan epilepsia de aparición temprana.

La distribución y los niveles de los cambios genéticos en el gen MTOR en estos tres grupos varían. Las mutaciones en el gen  MTOR en pacientes con SKS suelen estar presentes en todas las células del cuerpo. Las características de la enfermedad varían en pacientes con SKS, incluso si tienen la misma mutación del gen MTOR. Por el contrario, los cambios genéticos en el gen MTOR en el segundo y tercer grupo pueden estar más localizados o restringidos a ciertos tejidos (mosaico). Esto puede hacer que estas mutaciones no sean identificadas cuando se hacen pruebas genéticas en una muestra de sangre o saliva.

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Sinónimos

  • SKS
  • Síndrome de microcefalia-discapacidad intelectual-trastorno del neurodesarrollo-tórax pequeño
  • Síndrome MINDS
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Signos y Síntomas

Las personas con SKS pueden tener muchos síntomas y características diferentes. Algunas de estas características ocurren con más frecuencia que otras. Dado que existe una gran variabilidad, no todas las personas con SKS tendrán todas estas características.

En muchos casos, los síntomas se notan en la primera infancia, a veces al nacer o en los primeros seis meses de vida. En estos casos, los niños afectados tienen retrasos en el desarrollo. Por ejemplo, es posible que los niños con SKS no alcancen los hitos del desarrollo, como darse la vuelta, sentarse, caminar o hablar en el momento esperado.

Las características comunes de SKS varían, pero pueden incluir:

  • Problemas de comportamiento:
    • Autismo/rasgos autistas/trastorno del procesamiento sensorial
    • TDAH (Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad)
    • Anomalías no verbales, anomalías del habla, habla retrasada o ausente, articulación distorsionada
    • Conductas de autolesión (hacerse daño a si mismo)
  • Problemas neurológicos:
    • Retrasos en el desarrollo global/discapacidad intelectual
    • Macrocefalia/megalencefalia/ventriculomegalia/polimicrogiria/otras anomalías cerebrales en la resonancia magnética/crecimiento rápido de la cabeza en los primeros 6 meses
    • Bajo tono muscular (hipotonía)
    • Convulsiones (incluida la epilepsia focal nocturna)
    • Problemas de sueño (insomnio, despertarse por la noche, apnea del sueño)
    • Discapacidad auditiva
    • Discapacidad visual cortical
  • Problemas digestivos y gastrointestinales
    • Problemas digestivos (dolor abdominal, estreñimiento)
    • Hiperfagia (aumento anormal del apetito por la comida)
  • Problemas físicos
    • Cabello rizado/ondulado
    • Rasgos faciales anormales
      • Protuberancia frontal, apariencia de boca abierta, filtrum (espacio entre la nariz y la boca) prominente y largo, nariz corta con un puente nasal plano, boca grande (macrostomía), aumento de la distancia entre los ojos (hipertelorismo)
    • Macrosomía al nacer (ser grande para la edad gestacional)
    • Anomalías de la pigmentación de la piel, líneas de Blaschko (líneas cutáneas invisibles en condiciones normales que se manifiestan en presencia de algunas enfermedades cutáneas), manchas claras u oscuras, manchas de color café con leche
    • Disminución del sudor e intolerancia al calor
    • Crecimiento acelerado en los primeros 18 meses a 2 años
    • Edad ósea retrasada o edad ósea ligeramente avanzada
    • Déficit de habilidades motoras
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Causas y Herencia

Herencia

SKS es una enfermedad autosómica dominante, lo que significa que una copia alterada (mutada) del gen MTOR es suficiente para causar el trastorno.

Sin embargo, las mutaciones en el gen MTOR suelen ser eventos aleatorios (es decir, esporádicos, o que ocurren por la primera vez en la persona afectada, sin ser heredados de los padres, – mutaciones de novo) que ocurren en el óvulo o el esperma antes de la concepción y no se heredan de ninguno de los padres. Este tipo de cambio está presente en todas las células del individuo afectado y se denomina «variante o mutación de línea germinal».

También hay algunos pacientes con SKS que tienen un gen MTOR mutado en algunas, pero no en todas sus células, y esto se denomina «mosaicismo somático». Este tipo de cambio también es de novo (no heredado) y ocurre mientras el bebé se desarrolla dentro del útero de su madre, durante el embarazo. Las mutaciones somáticas se pueden presentar en cualquiera de las células del cuerpo, excepto las células germinativas (esperma y huevo) y, por lo tanto, no se pasan a los(as) hijos(as). En estos pacientes las mutaciones del gen MTOR solamente se pueden detectar en muestras de tejidos afectados y es posible que no se detecten en una muestra de sangre o saliva.

En raras ocasiones, las personas con SKS heredan el gen alterado de un padre no afectado clínicamente (es decir, que no tiene síntomas de la enfermedad) que tiene una mutación del gen MTOR solamente en sus espermatozoides u óvulos (tejidos de la línea germinal). Esto se llama «mosaicismo de la línea germinal» y, aunque es raro, se ha visto con más frecuencia en SKS que en otras enfermedades.

Causa

El SKS es causado por mutaciones en el gen MTOR. El gen MTOR codifica la proteína mTOR que es muy importante en la vía de detección de nutrientes/energía de la célula. Esta vía proporciona una forma para que las células comuniquen información, como cuándo crecer y qué tan rápido crecer. Los cambios en el gen MTOR pueden cambiar las instrucciones para el cuerpo y cómo funciona la vía MTOR. Esta señalización de mTOR es especialmente importante para el crecimiento y desarrollo del cerebro, y juega un papel en un proceso llamado plasticidad sináptica, que es la capacidad de las conexiones entre las células nerviosas (sinapsis) para cambiar y adaptarse con el tiempo en respuesta a la experiencia. La plasticidad sináptica es fundamental para el aprendizaje y la memoria.

Las mutaciones del gen MTOR que causan el síndrome de Smith-Kingsmore aumentan la actividad de la proteína mTOR (ganancia de función) y, en consecuencia, la señalización de mTOR. Como resultado, la producción de proteínas normalmente regulada por estos complejos está descontrolada funcionando de forma hiperactiva, lo que afecta el crecimiento y la división celular y otros procesos celulares, y hace con que las células nerviosas afectadas (neuronas) crezcan demasiado y sean deformadas, lo que provoca malformaciones cerebrales, macrocefalia, retrasos cognitivos y epilepsia. La señalización excesiva de mTOR en otras partes del cuerpo probablemente resulten en las características faciales inusuales y otros señales y síntomas menos comunes de la afección.

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Frecuencia

Los trastornos relacionados con MTOR son extremadamente raros. Todavía se desconoce el numero exacto de pacientes afectados, pero se estima que hay alrededor de 10 personas con trastornos del gen MTOR (con algunas mutaciones del gen MTOR causan SKS) de cada 10 000 individuos en la población general. Sin embargo, SKS puede pasar desapercibido o puede ser mal diagnosticado, lo que dificulta enormemente determinar la verdadera frecuencia en la población general. Basado en la comprensión actual de esta condición, SKS ocurre en todo el mundo en personas de todos los grupos étnicos.

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Diagnóstico

SKS es una condición rara con la que muchos médicos no están familiarizados. Se sospecha un diagnóstico de SKS en base a la identificación de rasgos característicos, un historial detallado del paciente y de la familia y una evaluación clínica detallada.

El diagnóstico de SKS se confirma con la detección de una mutación de línea germinal o mosaico en el gen MTOR. Una prueba genética realizada en una muestra de sangre o saliva detectará una mutación que está presente en todas las células del cuerpo (mutaciones o variantes germinales). Para detectar una mutación que sólo se presente en algunas células (mosaicismo somático), la prueba genética debe realizarse en una muestra de tejido afectado.

Algunas personas con SKS pueden recibir un diagnóstico con una prueba genética molecular que cubre un conjunto de genes relacionados con los síntomas del individuo (prueba de panel de genes), mientras que otras pueden hacerse la  secuenciación del exoma completo (WES) o secuenciación del genoma completo (WGS). Estos métodos se basan en nuevas tecnologías que permiten la secuenciación rápida de grandes cantidades de material genético conocido como secuenciación de próxima generación (NGS).

Las pruebas apropiadas deben ser orientadas por los médicos.

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Tratamiento

Actualmente, no hay cura para SKS, y no hay medicamentos aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA). El tratamiento se basa en los síntomas específicos del niño. Para el manejo adecuado se pueden necesitar las siguientes evaluaciones de diferentes especialistas médicos que trabajen en conjunto de forma coordinada:

  • Pediatría
    • Visitas anuales para monitorear el crecimiento y desarrollo
    • Tratamiento médico del estreñimiento
    • Monitoreo de enfermedades debido a la función anormal de las células inmunitarias
    • Pediatría del Desarrollo
      • Evaluaciones de desarrollo y comportamiento para evaluar desafíos y recomendar tratamientos
      • Evaluar las terapias apropiadas que incluyen terapia física, ocupacional, del habla/alimentación, conductual y de la vista
      • Guiar planes de educación individualizados (IEP)
  • Genética Pediátrica y Asesoramiento Genético
    • Revisar las pruebas genéticas y los resultados
    • Proporcionar información sobre el riesgo de recurrencia
    • Proporcionar coordinación de la atención
  • Neurología
    • Si se sospechan convulsiones, se recomienda hacer un electroencefalograma (EEG) para analizar la actividad del cerebro)
    • Se debe considerar una resonancia magnética para identificar cualquier malformación cerebral
  • Oftalmólogo/Neuro-oftalmólogo
    • Detección de discapacidad visual cortical (CVI)
  • Audiología
    • Examen de audición de rutina (recién nacido y anual)
  • Endocrinólogo
    • Considerar consultar a un endocrinólogo si hay baja azúcar en la sangre (hipoglucemia) o si se sospecha de pubertad prematura (precoz)
  • Ortopedia/Rehabilitación Física
    • Evaluar la necesidad de dispositivos de asistencia debido a hipotonía, déficits motores y/o anomalías óseas
  • Neuropsicología
    • Para los niños en edad escolar, esta evaluación puede ayudar a identificar el apoyo educativo apropiado y escolarización

También se recomienda atención dental y/o de ortodoncia de rutina, así como terapia del habla y del lenguaje, terapia física y ocupacional y terapia conductual/asesoramiento psicológico.

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Investigaciones

A algunos pacientes con SKS se les ha recetado sirolimus (rapamicina) o everolimus para tratar las convulsiones intratables (convulsiones que no se pueden controlar por completo con otros medicamentos). Actualmente no hay datos publicados sobre qué tan bien funciona esto y estos medicamentos no están actualmente aprobados por la FDA para tratar SKS. Hay estudios pendientes para determinar los efectos a largo plazo de la rapamicina en el desarrollo neurocognitivo en personas con SKS y se necesitan ensayos clínicos para aclarar la eficacia potencial de la rapamicina.

El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones en el siguiente enlace: https://clinicaltrials.gov/  Use “Smith-Kingsmore syndrome” como su término de búsqueda para encontrar los estudios relevantes. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)

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Referencias

Besterman AD, Althoff T, Elfferich P, et al. Functional and structural analyses of novel Smith-Kingsmore Syndrome-Associated MTOR variants reveal potential new mechanisms and predictors of pathogenicity. PLOS Genetics. 2021; 17(7): e1009651

Szczałuba K, Rydzanicz M, Walczak A, et al. Brain Tissue Low-Level Mosaicism for MTOR Mutation Causes Smith-Kingsmore Phenotype with Recurrent Hypoglycemia-A Novel Phenotype and a Further Proof for Testing of an Affected Tissue. Diagnostics (Basel). 2021;11(7):1269. Published 2021 Jul 15.

Poole RL, Curry PDK, Marcinkute R, et al. Delineating the Smith-Kingsmore syndrome phenotype: Investigation of 16 patients with the MTOR c.5395G > A p.(Glu1799Lys) missense variant. Am J Med Genet A. 2021 Aug;185(8):2445-2454.

López-Rivera JA, Pérez-Palma E, Symonds J, et al. A catalogue of new incidence estimates of monogenic neurodevelopmental disorders caused by de novo variants. Brain. 2020;143(4):1099-1105. doi:10.1093/brain/awaa051.

Zhang B, Guo D, Han L, et al. Hypothalamic orexin and mechanistic target of rapamycin activation mediate sleep dysfunction in a mouse model of tuberous sclerosis complex. Neurobiology of Disease 2020 Feb;134:104615.

Rodríguez-García ME, Cotrina-Vinagre FJ, Bellusci M, et al. A novel de novo MTOR gain-of-function variant in a patient with Smith-Kingsmore syndrome and antiphospholipid syndrome. European Journal of Human Genetics. 2019 Sep;27(9):1369-1378. Epub 2019 May 3.

Lee D, Jang J, Lee C. Smith–Kingsmore syndrome: The first report of a Korean patient with the MTOR germline mutation c.5395G>A p.(Glu1799Lys). Journal of Genetic Medicine. 2019;16:27-30.

Gordo G, Tenorio J, Arias P, et al. mTOR mutations in Smith-Kingsmore syndrome: Four additional patients and a review. Clin Genet. 2018;1–14.

Ramanathan C, et al. mTOR signaling regulates central and peripheral circadian clock function. PLoS Genet. 2018;14:e1007369.

Sabatini DM. Twenty-five years of mTOR: uncovering the link from nutrients to growth. Proc Natl Acad Sci USA. 2017; 114:11818–11825.

Moosa S, Bohrer-Rabel H, Altmuller J, et al. Smith-Kingsmore syndrome: a third family with the MTOR mutation c.5395G-A p.(Glu1799Lys) and evidence for paternal gonadal mosaicism. J. Med. Genet. 2017: 173A: 264-267.

Moller RS, Weckhuysen S, Chipaux M, et al. Germline and somatic mutations in the MTOR gene in focal cortical dysplasia and epilepsy. Genet. 2016; 2: e118.

Mirzaa GM, Campbell CD, Solovieff N, et al. Association of MTOR mutations with developmental brain disorders, including megalencephaly, focal cortical dysplasia, and pigmentary mosaicism. JAMA Neurol. 2016;73:836–845.

Baynam G, Overkov A, Davis M, et al. A germline MTOR mutation in aboriginal Australian siblings with intellectual disability, dysmorphism, macrocephaly, and small thoraces. J. Med. Genet. 2015; 167A: 1659-1667.

Mroske C, Rasmussen K, Shinde DN, et al. Germline activating MTOR mutation arising through gonadal mosaicism in two brothers with megalencephaly and neurodevelopmental abnormalities. BMC Med. Genet. 2015;16: 102.

Smith LD, Saunders CJ, Dinwiddie DL, et al. Exome sequencing reveals de novo germline mutation of mammalian target of rapamycin (MTOR) in a patient with megalencephaly and intractable seizures. Genomes Exomes 2013;2: 63-72.

Lee JH, Huynh M, Silhavy JL, et al. De novo somatic mutations in components of the PI3K-AKT3-mTOR pathway cause hemimegalencephaly. Nature Genet. 2012; 44: 941-945.

Additional resource used in the Spanish version:

Smith-Kingsmore syndrome. MedlinePlus. January, 2019. https://medlineplus.gov/genetics/condition/smith-kingsmore-syndrome/

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Aprenda más

Usted puede aprender más sobre el síndrome de Smith-Kingsmore en los siguientes sitios en la red:

  • Orphanet, la base de dados europea de enfermedades raras: Síndrome de microcefalia-discapacidad intelectual-trastorno del neurodesarrollo-tórax pequeño.
  • Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
    • PubMed, es un recurso gratuito donde se puede buscar artículos publicados de literatura médica. En la mayoría de los casos es posible ver los resúmenes del artículo y algunas veces se puede obtener la versión completa de un artículo de forma gratuita.
    • MedlinePlus, el sitio en la red de la Biblioteca Nacional de la Salud.
    • Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) es un resumen completo y autorizado de genes humanos y fenotipos genéticos que está disponible gratuitamente. Debido a que OMIM está diseñado para ser utilizado principalmente por médicos y otros profesionales de salud, aunque sea abierta al público, la información es compleja y se recomienda a los usuarios que buscan información sobre una condición médica o genética personal que consulten con un médico calificado para obtener un diagnóstico y obtener respuestas a sus preguntas personales.
    • Vea también nuestra página de NORD en inglés: Smith-Kingsmore syndrome.
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Centros médicos con experiencia en mi enfermedad

Cuando se tiene una enfermedad rara o poco frecuente es muy importante encontrar a un médico que tenga experiencia en el diagnóstico y en el manejo. De forma general, se recomienda que las personas con enfermedades raras busquen ser atendidas en centros médicos universitarios o terciarios ya que es más probable que los médicos que trabajan en estos centros hayan visto casos similares o tengan interés en la investigación, además de que cuentan con equipos de múltiples especialistas que trabajan en conjunto.

NORD tiene una lista de centros de excelencia en enfermedades raras que incluye muchos de los mejores centros médicos y académicos de los Estados Unidos. Recomendamos que los pacientes compartan esta información con sus médicos para que sean referidos al centro más adecuado y conveniente. Esta lista está en expansión.

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Programas & Recursos

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NORD y la Fundación MedicAlert se han asociado en un nuevo programa para brindar protección a pacientes con enfermedades raras en situaciones de emergencia.

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Asegurarse de que los pacientes y los cuidadores estén equipados con las herramientas que necesitan para vivir su mejor vida mientras manejan su condición rara es una parte vital de la misión de NORD.

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Este programa de asistencia, primero en su tipo, está diseñado para los cuidadores de un niño o adulto diagnosticado con un trastorno raro.

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