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NORD agradece a Vaishali Sanchorawala, MD, Director del Centro de Amiloidosis, Escuela de Medicina Chobanian & Avedisian de la Universidad de Boston y Centro Médico de Boston, por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. NORD agradece a Vivian Fernanda Jiménez Ocampo, RN, Profesora catedrática y asesor de La Facultad de Enfermería y Rehabilitación de La Universidad de La Sabana. Asignatura Embriología y Genética en Colombia por la traducción del informe al español. El informe en español fue revisado y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira el 20 de junio del 2023.
La amiloidosis es una enfermedad que afecta varios órganos y sistemas del cuerpo. Se caracteriza por el acumulo de una proteína anormal llamada amiloide en diferentes órganos del cuerpo. Se clasifica de acuerdo con la proteína que se deposita en los tejidos, que es conocida como proteína amiloidogénica o proteína precursora del amiloide.
Los depósitos de amiloide pueden ser sistémicos, cuando son generalizados por todo el cuerpo o localizados cuando afectan sólo a un órgano o tejido.
La amiloidosis AL (“amiloidosis de cadena ligera de inmunoglobulina”, conocida históricamente como “amiloidosis primaria”) es el tipo más común de amiloidosis sistémica. La amiloidosis AL resulta de una anomalía (discrasia) de un tipo de glóbulos blancos llamados células plasmáticas en la médula ósea y está relacionada con el mieloma múltiple.
La amiloidosis AA (conocida históricamente como secundaria) se deriva de la proteína inflamatoria amiloide sérica A. La amiloidosis AA se produce en asociación con enfermedades inflamatorias crónicas como las enfermedades reumáticas, la fiebre mediterránea familiar, la enfermedad intestinal inflamatoria crónica, la tuberculosis o el empiema.
La amiloidosis hereditaria es un tipo raro de amiloidosis causada por alteraciones (mutaciones o variantes patogénicas) en varios genes diferentes. El tipo más común de amiloidosis hereditaria se llama ATTR y es causada por mutaciones en el gen de la transtiretina (TTR).
La amiloidosis relacionada con la edad, en la que el amiloide se deriva de la transtiretina de tipo salvaje (normal), es una enfermedad lentamente progresiva que afecta los corazones de las personas de edad avanzada, generalmente hombres y, con menos frecuencia, mujeres, y se denomina amiloidosis ATTRwt.
Los depósitos de amiloide también pueden ocurrir ocasionalmente de forma aislada, sin evidencia de una enfermedad sistémica; las amiloidosis vesicales o traqueales aisladas son las presentaciones más frecuentes.
La amiloidosis beta2-microglobulina relacionada con la diálisis es un tipo de amiloidosis sistémica que puede ocurrir en las personas que se han hecho una diálisis renal a largo plazo para eliminar las impurezas o desechos acumulados en la sangre mediante filtración mecánica. Esta forma de amiloidosis, también conocida como AB2MG (amiloide asociado con la proteína beta-2m), está asociada con la agregación de beta2-microglobulina, un tipo de proteína amiloide que, normalmente, es eliminada por el riñón. La amiloidosis beta2-microglobulina relacionada con la diálisis ocurre en pacientes con enfermedad renal casi terminal. No afecta a personas con función renal normal o levemente reducida ni a pacientes con un trasplante renal funcional.
La amiloidosis es una enfermedad que puede afectar muchos órganos y sistemas del cuerpo y que tiene muchos señales y síntomas diferentes. En la mayoría de los casos, las personas afectadas con amiloidosis tienen varios órganos afectados.
De acuerdo con el órgano u órganos afectados, las señales y síntomas más comunes son:
La amiloidosis beta2-microglobulina relacionada con la diálisis generalmente afecta los huesos y las articulaciones. Los síntomas iniciales incluyen:
La amiloidosis es causada por un plegamiento anormal de proteínas solubles normales. Las proteínas son largas cadenas de moléculas que se pliegan de una determinada forma. Para funcionar bien esta forma tiene que ser exacta. En la amiloidosis las proteínas no se pliegan bien. Estas proteínas anormalmente plegadas se agrupan y se acumulan en varios tejidos del cuerpo en forma de “depósitos de amiloide”. Estos depósitos están formados por fibrillas amiloides, que contienen fibras de proteínas anormales que el cuerpo no puede descomponer fácilmente. Estos depósitos alteran el funcionamiento normal del órgano donde se localizan.
Normalmente, las proteínas se descomponen aproximadamente al mismo ritmo que se producen, pero estos depósitos de amiloide inusualmente estables se depositan más rápidamente de lo que se pueden descomponer.
La causa de la amiloidosis AL suele ser una discrasia de células plasmáticas, una anomalía adquirida de las células plasmáticas en la médula ósea con producción de una proteína de cadena ligera anormal (parte de un anticuerpo). Por lo general, se produce una cantidad excesiva de proteína de anticuerpo y la porción anormal de la cadena ligera o la molécula de anticuerpo completa se acumula en los tejidos del cuerpo en forma de depósitos de amiloide.
La amiloidosis AA es causada por el proceso de enfermedad inflamatoria que es parte de la enfermedad de base (subyacente). Aproximadamente en la mitad de los casos, de amiloidosis secundaria la enfermedad subyacente es la artritis reumatoide. La enfermedad de Alzheimer es causada por la acumulación de proteína beta amiloide (Aβ) en el cerebro, lo que provoca toxicidad neuronal en el sistema nervioso central.
La amiloidosis familiar es causada por una mutación en varios genes diferentes. La forma más común de amiloidosis hereditaria es causada por una mutación en el gen de la transtiretina (TTR) que resulta en la amiloidosis ATTRv. Se han informado más de 100 variantes diferentes en el gen de la transtiretina y la variante más común se llama V30M. Las diferentes variantes del gen TTR están asociadas con la amiloidosis que afecta a diferentes sistemas de órganos. En raras ocasiones, las variantes en los genes de las proteínas que causan la amiloidosis son la cadena alfa del fibrinógeno A, la apolipoproteína A1 y A2, la gelsolina, la LECT2 y la cistatina C.
Todas las amiloidosis hereditarias son heredadas de forma autosómica dominante. Los seres humanos heredamos dos copias de cada gen, una copia viene del padre y otra de la madre. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solo se necesita una sola copia de un gen anormal para causar una enfermedad en particular. El gen anormal se puede heredar de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de una nueva mutación (mutación de novo) en la persona afectada. El riesgo de transmitir el gen anormal de un padre afectado a su descendencia es del 50% por cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres. Sin embargo, no todas las personas que reciben el gen se enfermarán de amiloidosis.
La causa exacta de la amiloidosis beta2-microglobulina relacionada con la diálisis no se comprende por completo. Un riñón que funciona normalmente puede eliminar la beta 2-microglobulina. En algunas personas en diálisis a largo plazo o en algunas personas en diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), la incapacidad de los riñones para funcionar correctamente conduce a la retención y acumulación anormales de la proteína beta2-microglobulina. Algunas personas con insuficiencia renal casi terminal también han desarrollado esta forma de amiloidosis. Aunque se cree que esta retención y acumulación es el principal factor subyacente, se requieren factores adicionales para que se desarrolle el trastorno, razón por la cual sólo un porcentaje de personas en diálisis desarrollan amiloidosis beta2-microglobulina relacionada con la diálisis.
Se estima que hay aproximadamente 4000 nuevos casos de amiloidosis AL anualmente en los Estados Unidos, aunque la incidencia real puede ser un poco más alta ya que muchos caos pueden no haber sido diagnosticados. Si bien se cree que la incidencia es igual en hombres y mujeres, alrededor del 60 % de los pacientes remitidos a centros de amiloide son hombres. La amiloidosis AL se ha informado en personas de hasta 20 años, pero generalmente se diagnostica entre los 50 y los 65 años.
Las personas con riesgo de amiloidosis AA incluyen aquellas con enfermedades inflamatorias crónicas como artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis juvenil crónica, espondilitis anquilosante en niños, enfermedad inflamatoria intestinal y fiebre mediterránea familiar. Las personas con enfermedades infecciosas crónicas como tuberculosis, lepra, bronquiectasias, osteomielitis y pielonefritis crónicas también están en riesgo. La amiloidosis AA ocurre en menos del 5% de las personas con estas condiciones. La enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (una causa rara de demencia relacionada con virus que viven en el ganado) son dos condiciones distintas caracterizadas por diferentes tipos de depósitos de amiloide en el cerebro.
La amiloidosis familiar causada por una variante del gen de la transtiretina ocurre en aproximadamente 1 de cada 100 000 caucásicos en los EE. UU., y más comúnmente en los afroamericanos (aproximadamente el 4 % en esa población). Esta condición prevalece en Portugal, Suecia, Japón, Irlanda, España, Francia, Finlandia, Alemania y Grecia. Los síntomas suelen comenzar entre los 40 y los 65 años.
Aunque tanto la amiloidosis familiar como la AA son probablemente menos comunes que la amiloidosis AL, la amiloidosis ATTRwt es probablemente más común, pero muchas veces no se diagnostica.
El diagnóstico de amiloidosis se sospecha después de una historia clínica detallada del paciente y una evaluación clínica, pero requiere la aspiración de grasa abdominal y/o una biopsia del órgano afectado.
Si se sospecha la enfermedad los médicos hacen una biopsia (muestra) del órgano afectado. El material de la biopsia se examina microscópicamente y se tiñe con un tinte llamado rojo Congo que producirá un color verde cuando se observa en un microscopio polarizador en los casos en que hay amiloide presente. Cuando se diagnostica amiloidosis en una biopsia de tejido, es esencial que la persona afectada sea evaluada con más detalles para determinar qué órganos están afectados.
Una vez que se ha establecido el diagnóstico por una biopsia de tejido de amiloidosis, es crucial determinar el tipo de amiloidosis.
En la amiloidosis AL, se encontrarán manifestaciones de una discrasia de células plasmáticas en el 98% de las veces. En el 2% de los casos, se identifica un linfoma de células B como la causa de la amiloidosis AL. Las pruebas específicas que se utilizan para hacer un diagnóstico de discrasia de células plasmáticas o clon de células B son inmunofijación y electroforesis de proteínas en sangre y orina, biopsia de médula ósea con tinción inmunoquímica de células plasmáticas para cadenas ligeras kappa y lambda y ensayo de cadenas ligeras.
El diagnóstico de amiloidosis hereditaria TTR se puede confirmar realizando pruebas genéticas moleculares para identificar mutaciones en el gen TTR en una muestra de sangre. Si no se identifican mutaciones en el gen de la transtiretina, es posible que la amiloidosis familiar sea debida a mutaciones más raras.
Si el paciente es un anciano con afectación en el corazón sin otros problemas aparentes, el diagnóstico más probable es amiloidosis ATTRwt, una afección en la que la transtiretina normal se deposita en el corazón.
La inmunotinción específica (por ejemplo, inmunomicroscopía electrónica de oro) de tejido conservado adecuadamente está disponible en centros especializados y es muy útil para determinar el tipo exacto de amiloide. En casos de diagnóstico difícil, la espectrometría de masas es capaz de determinar con precisión la estructura molecular de los depósitos de amiloide; esta técnica se utiliza cada vez con más frecuencia.
Una técnica llamada escaneo de amiloide sérico P radiomarcado (SAP) está disponible en algunos centros en Europa que se especializan en amiloidosis. Esta prueba se utiliza para controlar y evaluar el grado de acumulación de depósitos de amiloide.
En personas en diálisis a largo plazo o con insuficiencia renal en etapa terminal, se pueden realizar pruebas de laboratorio que pueden analizar muestras de sangre u orina para detectar niveles elevados de proteína B2M.
En el caso de la amiloidosis AL, el diagnóstico precoz es esencial para poder hacerse el tratamiento que es clave para la supervivencia y la recuperación de la calidad de vida de la persona afectada.
Debido a que la amiloidosis afecta muchos puede ser necesario que las personas afectadas sean consultadas por varios especialistas, más comúnmente un nefrólogo, cardiólogo o neurólogo. Los avances recientes en la terapia han hecho que el diagnóstico temprano y preciso sea fundamental para que el paciente se beneficie por completo.
El tipo de tratamiento disponible depende del tipo de amiloidosis y del estado clínico del paciente.
En la amiloidosis AL, causada por células plasmáticas anormales la quimioterapia hecha para erradicar esas células es el tratamiento adecuado.
El tratamiento más utilizado son el Melfalán y la Dexametasona administrados por vía oral o el Melfalán en dosis altas administrado por vía intravenosa con trasplante autólogo de células madre. Ambos son igualmente efectivos, pero los tratamientos y los efectos secundarios son diferentes.
El melfalán en dosis altas con trasplante de células madre es un tratamiento complejo que a menudo implica una estadía en el hospital de 2 a 3 semanas y algunos meses de tiempo de recuperación adicional.
El uso de melfalán oral mensualmente es menos tóxico, pero se asocia con un mayor riesgo de leucemia relacionada con el tratamiento.
Los medicamentos más nuevos para el mieloma múltiple (otra enfermedad de células plasmáticas anormales), como Velcade (bortezomib) o Revlimid (lenalidomida), también son muy efectivos en la amiloidosis AL y se ha demostrado que brindan un beneficio en pacientes con enfermedad recidivante (recidivante significa que la enfermedad vuelve después de haber sido tratada). A menudo, estos medicamentos se incorporan al tratamiento inicial.
La combinación de Bortezomib, Cytoxan (ciclofosfamida) y dexametasona parece ser bien tolerada y efectiva.
Recientemente, las agencias reguladoras aprobaron la combinación de CyBorD y Daratumumab para el tratamiento de la amiloidosis AL y este es ahora el estándar de atención para pacientes con diagnóstico nuevo.
El tratamiento específico para cualquier individuo tiene que ser personalizado a su situación única.
Los dos determinantes más importantes de la supervivencia a largo plazo con AL son la presencia y el grado de afectación cardíaca y la respuesta hematológica al tratamiento.
La terapia de apoyo (tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva, atención a la nutrición, tratamiento de la neuropatía autonómica, etc.) es muy importante. Como esta enfermedad es muy compleja se recomienda que el tratamiento se realice en un centro con experiencia en amiloidosis, o al menos que el paciente tenga una evaluación inicial en dicho centro, con comunicación continua durante el tratamiento con los médicos locales.
La amiloidosis TTR hereditaria se trata, si es posible, eliminando la fuente de producción anormal de TTR. Como en muchos casos esta fuente es el hígado, el trasplante de hígado se realiza en pacientes cuidadosamente seleccionados cuya enfermedad no está demasiado avanzada. Los medicamentos Onpattro (Patisiran) y Tegsedi (Inoteresen) son medicamentos que “silencian” el gen TTR anormal y han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento de la amiloidosis ATTRv con neuropatía periférica. En 2019, la FDA aprobó Vyndaqel (Tafamidis Meglumine) para tratar la miocardiopatía (enfermedad cardíaca) causada por ATTR (ATTR-CM).
Se recomienda asesoramiento genético para personas con amiloidosis hereditaria y sus familiares.
En la amiloidosis ATTRwt, la terapia es de apoyo, pero tanto para esta enfermedad como para la ATTR, se están investigando nuevos tratamientos que puedan estabilizar la molécula de transtiretina y, por lo tanto, prevenir la formación de amiloide.
En la amiloidosis AA el tratamiento de la enfermedad subyacente es el tratamiento indicado.
La amiloidosis AA se ha tratado exitosamente con el trasplante renal.
En 2015, la FDA autorizó el uso de un dispositivo médico llamado columna de aféresis de microglobulina beta 2 (Lixelle) para tratar la amiloidosis de microglobulina beta 2 relacionada con la diálisis. El dispositivo funciona eliminando la proteína beta 2m de la sangre.
Participar en un estudio de investigación puede ser beneficioso. El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov.
Use el término «Amyloidosis» para buscar los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos realizados en Europa, visite el siguiente enlace en la red: Clinicaltrialsregister.eu
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Usted puede aprender más sobre la amiloidosis en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Cuando se tiene una enfermedad rara o poco frecuente es muy importante encontrar a un médico que tenga experiencia en el diagnóstico y en el manejo. De forma general, se recomienda que las personas con enfermedades raras busquen ser atendidas en centros médicos universitarios o terciarios ya que es más probable que los médicos que trabajan en estos centros hayan visto casos similares o tengan interés en la investigación, además de que cuentan con equipos de múltiples especialistas que trabajan en conjunto.
NORD tiene una lista de centros de excelencia en enfermedades raras que incluye muchos de los mejores centros médicos y académicos de los Estados Unidos. Recomendamos que los pacientes compartan esta información con sus médicos para que sean referidos al centro más adecuado y conveniente. Esta lista está en expansión.
Los centros médicos que brindan diagnóstico y tratamiento para la amiloidosis y realizan investigaciones y ensayos clínicos se pueden ubicar aquí en el enlace de la siguiente organización: Amyloidosissupport.org
NORD y la Fundación MedicAlert se han asociado en un nuevo programa para brindar protección a pacientes con enfermedades raras en situaciones de emergencia.
Aprende más https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/medicalert-assistance-program/Asegurarse de que los pacientes y los cuidadores estén equipados con las herramientas que necesitan para vivir su mejor vida mientras manejan su condición rara es una parte vital de la misión de NORD.
Aprende más https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/rare-disease-educational-support/Este programa de asistencia, primero en su tipo, está diseñado para los cuidadores de un niño o adulto diagnosticado con un trastorno raro.
Aprende más https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/caregiver-respite/