Última actualización:
05/17/2023
Años publicados: 2019, 2023
NORD agradece a GACI Global y sus asesores médicos por la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 24 de agosto del 2023.
El raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo tipo 2 (ARHR2) es una enfermedad de los huesos que se caracteriza por raquitismo, dolor óseo, deformidades óseas, mayor riesgo de fracturas óseas, fatiga, baja estatura y depósitos de calcio en los sitios donde los ligamentos y tendones se unen a los huesos (entesopatía calcificada).
ARHR2 es una enfermedad muy rara, caracterizada por niveles bajos de fosfato en la sangre (hipofosfatemia) como resultado de la pérdida de fosfato por la orina. ARHR2 afecta por igual a hombres y mujeres y ocurre en poblaciones de todo el mundo. ARHR2 puede desarrollarse en cualquier momento de la infancia o la adolescencia. Las señales y síntomas de ARHR2 pueden variar ampliamente, incluso entre miembros de una misma familia. Se desconoce la prevalencia de ARHR2.
ARHR2 es causado por cambios (mutaciones o variantes patogénicas) en el gen ENPP1 que tiene las instrucciones (codifica) la enzima ENPP1. Las mutaciones en el gen ENPP1 resultan en la deficiencia de la enzima ENPP1.
Dependiendo de la edad, la deficiencia de ENPP1 puede manifestarse en dos presentaciones diferentes (fenotipos):
ARHR2 se trata con suplementos diarios de fósforo y vitamina D activa. Por lo general, el fósforo se toma cada cuatro a seis horas para mantener los niveles adecuados en el cuerpo. Se requieren análisis de sangre y orina periódicos para garantizar que se logre la dosis correcta. El diagnóstico temprano y el tratamiento oportuno pueden ayudar a prevenir o corregir las deformidades óseas y aliviar el dolor óseo.
El raquitismo se caracteriza por deformidades características en arco de las piernas, o un ablandamiento progresivo de los huesos en la edad adulta, denominado osteomalacia. Las personas afectadas con ARHR2 pueden tener las siguientes señales y síntomas, pero no todos los afectados los tienen y la severidad es variable:
ARHR2 es causado por variantes en el gen ENPP1 y también se conoce como “deficiencia de ENPP1”. ENPP1 codifica una proteína llamada ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa 1 (ENPP1).
La proteína ENPP1 ayuda a descomponer una molécula llamada trifosfato de adenosina (ATP), específicamente cuando se encuentra fuera de la célula (extracelular). El ATP extracelular se descompone rápidamente en otras moléculas llamadas monofosfato de adenosina (AMP) y pirofosfato. El pirofosfato es importante para prevenir la acumulación de depósitos anormales de calcio (calcificación) y otros minerales (mineralización) en el cuerpo.
La proteína ENPP1 también es importante para la señalización celular en respuesta a la hormona insulina, a través de la interacción entre una parte de la proteína ENPP1 llamada dominio SMB2 y el receptor de insulina. El receptor de insulina es una proteína que se une a la insulina e inicia la señalización celular.
La insulina desempeña muchas funciones en el cuerpo, incluida la regulación de los niveles de azúcar en la sangre al controlar la cantidad de azúcar (en forma de glucosa) que pasa del torrente sanguíneo a las células para ser utilizada como energía. La señalización celular en respuesta a la insulina también es importante para el mantenimiento de la capa externa de la piel (la epidermis). Ayuda a controlar el transporte del pigmento melanina desde las células en las que se produce (melanocitos) hasta las células epidérmicas llamadas queratinocitos, y también participa en el desarrollo de los queratinocitos.
Hay dos mutaciones que inactivan el gen ENPP1 que también son responsables de GACI tipo 1.
En personas afectadas con ARHR2 se han descrito niveles circulantes elevados de FGF23. FGF23 es una proteína a que reduce la actividad de los cotransportadores de fosfato de sodio NPT2a y NPT2c, y lleva a la pérdida renal de fosfato, entre otras cosas. Actualmente, no está claro cómo las variantes en el gen ENPP1 dan como resultado niveles elevados de FGF23.
Herencia
ARHR2 se hereda con un patrón autosómico recesivo. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando una persona hereda un gen mutado de cada padre. Si una persona recibe un gen funcional (normal) y un gen no funcional (mutado) para la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero generalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen mutado y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25% con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador, al igual que los padres, es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
ARHR2 ocurre en 1:200.000 embarazos. ARHR2 afecta a hombres y mujeres por igual y ocurre en todo el mundo. Las manifestaciones de ARHR2 pueden variar ampliamente, incluso entre miembros de una misma familia. ARHR2 puede afectar a pacientes de cualquier edad, pero es más probable que los síntomas aparezcan en la infancia.
Si a un paciente con GACI tipo 1 se le realizan análisis de sangre con regularidad, los signos de ARHR2 pueden identificarse mucho antes de que aparezcan anomalías óseas o dolor óseo. Un análisis de sangre que muestra niveles bajos de fosfato y niveles altos de fosfatasa alcalina pueden ser indicadores de ARHR2.
Si no hay antecedentes de GACI tipo 1, los médicos pueden sospechar de ARHR2 en personas que presentan deformidades óseas, fracturas óseas frecuentes y dolor óseo. ARHR2 no siempre se presenta con las características radiográficas típicas del raquitismo. El diagnóstico puede hacerse mediante:
ARHR2 se trata con suplementos diarios de fósforo y vitamina D activa que mantienen los niveles adecuados en el cuerpo según lo determinado por análisis regulares de sangre y orina.
Por lo general, el fósforo se toma cada cuatro a seis horas para mantener los niveles adecuados en el cuerpo. Incluso con tratamiento, los pacientes seguirán perdiendo fosfato a través de la orina, pero la administración frecuente de medicamentos reemplaza el fosfato perdido.
El diagnóstico temprano y el tratamiento oportuno pueden ayudar a prevenir o corregir las deformidades óseas y aliviar el dolor óseo. Si las deformidades óseas no se corrigen a una edad temprana mediante medicamentos, la intervención quirúrgica puede ser necesaria.
Hay dos opciones posibles de cirugía para corregir las deformidades de las piernas: la cirugía de ocho placas (también conocida como crecimiento guiado) y la cirugía de realineación ósea (osteotomía).
Los pacientes con ARHR2 suelen ser seguidos por un equipo de especialistas que puede incluir endocrinología, nefrología, ortopedia, fisioterapia, odontología y audiología. Los especialistas deben trabajar en conjunto y de forma coordinada, para el mejor manejo.
El monitoreo continuo de ARHR2 incluye ultrasonidos, radiografías, análisis frecuentes de laboratorio y orina, evaluación/intervención ortopédica y fisioterapia.
Los posibles efectos secundarios de la suplementación con fósforo pueden incluir malestar gastrointestinal, diarrea y náuseas. Las personas afectadas deben ser monitoreados mediante ecografía renal, ya que la acumulación de calcio en los riñones (nefrocalcinosis) es otro posible efecto secundario de la suplementación con fosfato.
En 2015, Demetrios Braddock, MD, PhD, patólogo y profesor de la Universidad de Yale, junto con su equipo, publicaron un artículo en Nature Communications que demuestra la reducción de la calcificación y la prevención de la mortalidad en un modelo de ratón de GACI al que se le dio una versión de reemplazo de la enzima ENPP1. Este descubrimiento ha llevado a la creación de una empresa de biotecnología que desarrolla nuevos medicamentos para tratar trastornos raros de calcificación, incluido el GACI. Estos medicamentos también se pueden usar para tratar ARHR2.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta enfermedad en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Hypophosphatemic Rickets” o “Autosomal Recessive Hypophosphatemic Rickets Type 2” o “generalized arterial calcification of infancy” pare ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
Masi L, Agnusdei D, Bilezikian J, et al. Taxonomy of rare genetic metabolic bone disorders. Osteoporos Int. 2015 Oct;26(10):2529-58.
Saito T, Shimizu Y, Hori M, et al. A patient with hypophosphatemic rickets and ossification of posterior longitudinal ligament caused by a novel homozygous mutation in ENPP1 gene. Bone. 2011 Oct;49(4):913-6.
Koshida R, Yamaguchi H, Yamasaki K et al. A novel nonsense mutation in the DMP1 gene in a Japanese family with autosomal recessive hypophosphatemic rickets. J Bone Miner Metab. 2010 Sep;28(5):585-90.
Lorenz-Depiereux B, Schnabel D, Tiosano D, et al. Loss-of-function ENPP1 mutations cause both generalized arterial calcification of infancy and autosomal-recessive hypophosphatemic rickets. Am J Hum Genet. 2010 Feb 12;86(2):267-72.
Mäkitie O, Pereira RC, Kaitila I, et al. Long-term clinical outcome and carrier phenotype in autosomal recessive hypophosphatemia caused by a novel DMP1 mutation. J Bone Miner Res. 2010 Oct;25(10):2165-74.
Turan S, Aydin C, Bereket A, et al. Identification of a novel dentin matrix protein-1 (DMP-1) mutation and dental anomalies in a kindred with autosomal recessive hypophosphatemia. Bone. 2010 Feb;46(2):402-9.
Feng JQ, Ward LM, Liu S, et al. Loss of DMP1 causes rickets and osteomalacia and identifies a role for osteocytes in mineral metabolism. Nat Genet. 2006 Nov;38(11):1310-5.
Lorenz-Depiereux B, Bastepe M, Benet-Pagès A, et al. DMP1 mutations in autosomal recessive hypophosphatemia implicate a bone matrix protein in the regulation of phosphate homeostasis. Nat Genet. 2006 Nov;38(11):1248-50.
Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 613312. 06/14/2022. Available at: https://www.omim.org/entry/613312 Accessed April 17, 2023.
Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Autosomal Recessive Hypophosphatemic Rickets Type 2.
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