Discapacidad Intelectual Relacionada con CLTC

Resumen

La discapacidad intelectual relacionada con CLTC (CRID) está asociada con retrasos en el desarrollo y discapacidad intelectual de leve a severa. Existe un amplio espectro de gravedad entre las personas afectadas. Además de los retrasos en el desarrollo y la discapacidad intelectual, las personas afectadas también pueden presentar problemas o diferencias conductuales, epilepsia, tono muscular bajo (hipotonía), problemas o diferencias al caminar (marcha espástica o atáxica), o hallazgos anormales en el cerebro, los ojos o el tracto gastrointestinal. Además, algunas personas con CRID pueden tener un tamaño de cabeza pequeño (microcefalia) o grande (macrocefalia) y rasgos faciales distintivos similares a los de otras personas con CRID.^1,2

CRID causada por cambios (variantes o mutaciones en el gen CLTC, que es un gen importante para muchas funciones celulares.

El tratamiento se dirige a mejorar los síntomas.

CRID fue descrito por primera vez en 2016.¹ Es una condición rara que ha sido documentada en aproximadamente 30 personas en la literatura médica hasta finales de 2024.^1,2 Con el pasar del tiempo y más publicaciones científicas, podría obtenerse más información sobre CRID que amplíe nuestra comprensión de cómo se manifiesta esta condición en las personas afectadas.

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Sinónimos

• Trastorno del desarrollo intelectual, autosómico dominante 56
• Trastorno del desarrollo intelectual autosómico dominante 56

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Signos y Síntomas

La discapacidad intelectual relacionada con CLTC (CRID) presenta un amplio espectro de gravedad, con algunas personas que solamente tienen discapacidad intelectual leve, con o sin problemas de comportamiento, y otras que presentan discapacidad intelectual severa y epilepsia grave que no mejora con medicamentos. La mayoría de las personas muestran retraso global en el desarrollo y una hipotonía severa. Algunas presentan múltiples síntomas y otras pocos.^1,2,3

• Discapacidad intelectual, de leve a severa (en la mayoría de las personas con CRID).²
• Retrasos en el desarrollo, en que los niños alcanzan sus hitos del desarrollo en épocas más tardías de lo esperado para su edad.
  • La mayoría de los niños con CRID tienen retrasos en el desarrollo del habla y/o habilidades motoras (como retrasos para conseguir darse vuelta, o para caminar).²
• Problemas de comportamiento (en la mayoría de las personas afectadas) que pueden incluir autismo y trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH).²
  • Epilepsia (en algunas personas con CRID) caracterizada por convulsiones que pueden comenzar entre el período neonatal y la adultez, y mejoran con medicamentos antiepilépticos.²
• Tono muscular bajo (hipotonía) en muchos bebés afectados.²
• Problemas de coordinación (ataxia) y de equilibrio (en algunas personas afectadas).²
• Dificultades al caminar / marcha espástica (raramente) en que algunas personas afectadas pueden tener una forma diferente de caminar, a veces con una pierna rígida.²
• Trastornos del movimiento (Parkinsonismo), un grupo de trastornos del movimiento caracterizados por bradicinesia (lentitud de movimiento o la disminución progresiva de la velocidad de los movimientos), rigidez y temblores en reposo.^4,5
  • La aparición de síntomas parkinsonianos en trastornos CLTC puede variar; algunas personas presentan parkinsonismo de inicio temprano y otros en etapas tardías.
• Hallazgos anormales en el cerebro vistos en los exámenes de imagen de resonancia magnética (MRI): Una MRI (imagen por resonancia magnética) es un estudio médico no invasivo que genera imágenes detalladas del cerebro usando un gran imán y ondas de radio. En muchas personas con CRID, una MRI puede revelar diferencias estructurales en el cerebro, tales como.²
  • Hipoplasia (tamaño pequeño) del cuerpo calloso, la banda de fibras nerviosas que conecta los hemisferios izquierdo y derecho del cerebro.
  • Ventrículos (cavidades llenas de líquido en el cerebro) aumentados de tamaño y que pueden parecer agrandados o de tamaño desigual.
  • Espacios de Virchow–Robin (pequeños espacios alrededor de los vasos sanguíneos del cerebro) que están dilatados, más grandes de lo normal, lo cual puede indicar un desarrollo cerebral anormal.
  • Atrofia (daño) del lóbulo frontal, la parte del cerebro involucrada en el pensamiento, comportamiento y movimiento.
  • Atrofia del puente y el cerebelo (pontocerebelosa) que son áreas profundas del cerebro que ayudan a controlar el movimiento y la coordinación y su atrofia significa que están subdesarrolladas o que han perdido volumen.
  • Mielinización anormal, que se refiere a que la mielina, la cobertura protectora de las fibras nerviosas que ayuda a que las señales nerviosas viajen rápidamente, no se desarrolló correctamente, lo que puede afectar el funcionamiento cerebral.
• Microcefalia, un tamaño de cabeza pequeño.²
  Problemas de visión, que puede incluir estrabismo (ojos bizcos) u otros problemas de visión que requieran el uso de anteojos.²
  Anomalías gastrointestinales, que puede incluir dificultades para alimentarse, reflujo gastroesofágico (regurgitación o acidez), dificultad para tragar (acalasia), estreñimiento y obstrucción del intestino delgado (atresia ileal).²
  Rasgos faciales distintivos, que pueden incluir: ²
  • cara alargada
  • frente alta y estrecha
  • puente nasal ancho
  • ojos muy separados entre si
  • orejas grandes y salientes
  • surco profundo entre la nariz y el labio superior
  • boca ancha
  • labio inferior grueso
  • dientes frontales superiores grandes y anomalías dentales.

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Causas y Herencia

La discapacidad intelectual relacionada con CLTC (CRID) es causada por cambios (variantes o mutaciones) en el gen CLTC. Este gen está implicado en el movimiento de moléculas dentro de las células y ayuda a las células cerebrales (neuronas) a comunicarse. También interviene en la división celular. Las mutaciones del gen CLTC resultan en que este gen pueda hacer estas funciones en el cerebro y el resto del cuerpo.⁶

El tipo y la ubicación del cambio genético pueden afectar la gravedad de la condición (correlación genotipo-fenotipo).³

• Las mutaciones tipo “missense” (con cambios de sentido), un tipo de mutación puntual en la que un solo cambio de base en el ADN resulta en un codón que codifica un aminoácido diferente al original pudiendo alterar la función de la proteína y las deleciones “in-frame” (deleciones pequeñas que no alteran la estructura completa del gen por lo que la proteína todavía se produce) suelen causar síntomas más severos, posiblemente porque la proteína alterada interfiere con la función de la proteína funcional.
• Las variantes de pérdida de función (LOF), como las mutaciones nonsense (mutaciones sin sentido), frameshift (con cambio del marco de lectura) o en sitios de corte y empalme, tienden a provocar síntomas más leves porque reducen la actividad del gen pero no alteran su estructura y los genes tienen una función más

Herencia

CRID sigue un patrón de herencia autosómico dominante.^1,2 Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando una sola copia mutada es suficiente para causar la enfermedad. Esta mutación puede heredarse de cualquiera de los padres o surgir como una nueva mutación (de novo) en la persona afectada. El riesgo de transmitir la variante de un progenitor afectado a su hijo es del 50% en cada embarazo, siendo igual para hombres y mujeres.

En algunos casos, la mutación puede heredarse de un progenitor afectado pero la mayoría de las personas con CRID tienen una mutación de novo que no está presente en ninguno de los padres.^1,2. Si los padres de una persona con CRID no portan la mutación en el gen CLTC, el riesgo estimado de tener otro hijo con CRID es de aproximadamente 1%.

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Frecuencia

La discapacidad intelectual relacionada con CLTC (CRID) es extremadamente raro. Ha sido descrito en aproximadamente 30 personas en la literatura médica hasta fines de 2024.^1,2 Tanto hombres como mujeres han sido diagnosticados. El inicio es desde el nacimiento, aunque puede no reconocerse hasta que no se alcanzan ciertos hitos del desarrollo o comienzan las convulsiones. La cantidad real de personas afectadas es desconocida. Los trastornos raros a menudo no se diagnostican o son mal diagnosticados, lo que hace difícil determinar su frecuencia real.

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Enfermedades con síntomas similares

Existen muchos trastornos del neurodesarrollo que pueden causar signos y síntomas similares a los de la discapacidad intelectual relacionada con CLTC (CRID). Por ejemplo, el trastorno del desarrollo intelectual con autismo y retraso en el habla causado por mutaciones en el gen TBR1, el trastorno del desarrollo intelectual con retraso en el habla, autismo y dismorfismo facial causado por mutaciones en el gen CNOT3, y el retraso en el desarrollo con discapacidad intelectual variable y rasgos faciales dismórficos causado (retraso en el desarrollo con discapacidad intelectual variable y rasgos faciales dismórficos) por variantes en el gen JARID2.

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Diagnóstico

El diagnóstico de discapacidad intelectual relacionada con CLTC (CRID) se basa en pruebas genéticas moleculares que identifican una variante patogénica en el gen CLTC. Dado que las señales y los síntomas no son específicos, no se puede hacer un diagnóstico clínico sin pruebas genéticas.

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Tratamiento

Actualmente no existe una cura para discapacidad intelectual relacionada con CLTC (CRID), por lo que el tratamiento se enfoca en los síntomas específicos. Un equipo multidisciplinario puede incluir pediatras, neurólogos, gastroenterólogos, oftalmólogos, terapeutas del habla, fisioterapeutas, terapeutas ocupacionales y otros profesionales de la salud.

Se recomienda asesoramiento genético para las personas afectadas y sus familias. El apoyo psicosocial para toda la familia también es fundamental.

Dado que la enfermedad es poco frecuente, no existen ensayos clínicos probados en grandes grupos de pacientes. No hay protocolos de tratamiento estandarizados para personas afectadas. El manejo puede incluir:

• Terapia del habla y lenguaje
• Terapia ocupacional
• Fisioterapia
• Evaluaciones del neurodesarrollo para determinar habilidades académicas
• Medicamentos anticonvulsivos o antiespasmódicos.

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Investigaciones

El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona vida información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “CLTC” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)

Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.

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Referencias

1. Itai T, Miyatake S, Tsuchida N, et al. Novel CLTC variants cause new brain and kidney phenotypes. J Hum Genet. 2022;67(1):1-7. doi:10.1038/s10038-021-00957-3 https://doi.org/10.1038/s10038-021-00957-3
2. Nabais Sá MJ, Venselaar H, Wiel L, et al. De novo CLTC variants are associated with a variable phenotype from mild to severe intellectual disability, microcephaly, hypoplasia of the corpus callosum, and epilepsy. Genet Med. 2020;22(4):797-802. doi:10.1038/s41436-019-0703-y. https://doi.org/10.1038/s41436-019-0703-y
3. Pannone L, Muto V, Nardecchia F, et al. The recurrent pathogenic Pro890Leu substitution in CLTC causes a generalized defect in synaptic transmission in Caenorhabditis elegans. Front Mol Neurosci. 2023;16:1170061. Published 2023 May 31. doi:10.3389/fnmol.2023.1170061
4. Usnich T, Becker LF, Nagel I, Bäumer T, Münchau A. Partially Levodopa-Responsive Parkinsonism in a Carrier of a Novel Pathogenic CLTC Variant. Mov Disord Clin Pract. 2024;11(6):749-750. doi:10.1002/mdc3.14037
5. Nardecchia F, Bove R, Pollini L, et al. Improvement of Movement Disorder and Neurodevelopment under Selegiline in a CLTC-Deficient Patient. Mov Disord Clin Pract. 2023;10(9):1430-1432. Published 2023 Jul 19. doi:10.1002/mdc3.13834
6. Chahrour MH, Yu TW, Lim ET, et al. Whole-exome sequencing and homozygosity analysis implicate depolarization-regulated neuronal genes in autism. PLoS Genet. 2012;8(4):e1002635. doi:10.1371/journal.pgen.1002635

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Aprenda más

Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:

Note que esta información puede ser bastante técnica por lo que recomendamos que la comparta con un profesional de la salud.

 En español:

• Orphanet, la base de dados europea de enfermedades raras. Note que esta información es sobre el gen CLTC.

En inglés:

• Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), un resumen completo y autorizado de genes humanos y fenotipos genéticos que está disponible gratuitamente. Debido a que OMIM está diseñado para ser utilizado principalmente por médicos y otros profesionales de salud, aunque sea abierta al público, la información es compleja y se recomienda a los usuarios que buscan información sobre una condición médica o genética personal que consulten con un médico calificado para obtener un diagnóstico y obtener respuestas a sus preguntas personales. Haga clic en cada subtipo para ver la información específica.
• CLTC-related disorder Alliance, una organización de apoyo e investigacion para las personas afectadas con este trastorno.
• UNIQUE,  una organización de apoyo para personas con enfermedades cromosómicas y trastornos genéticos.
• PubMed es un recurso gratuito donde se puede buscar artículos publicados de literatura médica. En la mayoría de los casos es posible ver los resúmenes del artículo y algunas veces se puede obtener la versión completa de un artículo de forma gratuita.

Vea también nuestra página en inglés de NORD: CLTC-Related Intellectual Disability

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Programas & Recursos

• Programas de asistencia
• Organizaciones de pacientes

Programas de asistencia RareCare®

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Programa de descanso para cuidadores raros

Este programa de asistencia, primero en su tipo, está diseñado para los cuidadores de un niño o adulto diagnosticado con un trastorno raro.

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