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NORD agradece a Callan Russell, MS, Jacqueline Fung, BS y MaryAnn Campion, EdD, MS, CGC, del Programa de Maestrรญa en Genรฉtica Humana y Asesoramiento Genรฉtico de la Universidad de Stanford por su ayuda en la preparaciรณn de este informe en inglรฉs. El informe en inglรฉs fue traducido al espaรฑol y modificado por Gioconda Alyea, mรฉdica genetista brasileira el 10 de abril del 2023.
La deficiencia de tirosina hidroxilasa (THD) es una enfermedad genรฉtica rara en que hay muchos sรญntomas diferentes que varรญan en las personas afectadas, e incluso entre miembros de la misma familia. Los sรญntomas comunes incluyen una forma de caminar descoordinada (marcha anormal) y distonรญa (contracciones musculares involuntarias que obligan al cuerpo a adoptar movimientos y posiciones (posturas) anormales, a veces dolorosas). En THD, la distonรญa generalmente afecta las piernas, pero puede afectar otras partes del cuerpo (distonรญa generalizada). Los sรญntomas adicionales pueden incluir una tendencia a caminar de puntillas, dificultad para caminar, temblores, anomalรญas de los ojos (oculares), debilidad muscular (hipotonรญa) y discapacidad intelectual. Sin embargo, hay menos de 100 informes de casos de personas con THD en la literatura mรฉdica, por lo que es difรญcil predecir todas las caracterรญsticas de esta enfermedad.
La THD es causada por cambios (mutaciones) en el gen TH. Este gen es importante para producir la enzima, o proteรญna, que es necesaria para producir dopamina, una sustancia que funciona como una seรฑal quรญmica importante (neurotransmisor) para el control motor y el movimiento. La THD se hereda de forma autosรณmica recesiva.
Los sรญntomas pueden variar en severidad. Las formas leves y moderadas pueden parecerse a un trastorno del movimiento, pero por lo general se pueden tratar con un medicamento llamado levodopa. La forma mรกs grave de THD generalmente causa sรญntomas a una edad mucho mรกs temprana, con sรญntomas adicionales como bajo tono muscular, disminuciรณn del movimiento y discapacidad intelectual. La forma grave de THD a menudo no responde bien al tratamiento con levodopa. Histรณricamente, la THD se caracterizรณ en dos subtipos diferentes (tipo A y B), pero debido a que puede haber sรญntomas superpuestos, las designaciones de subtipos ya no se usan mucho.
La THD puede variar mucho en severidad y los sรญntomas pueden variar mucho de una persona a otra. En la forma grave, los sรญntomas pueden ser evidentes en los niรฑos muy pequeรฑos. En casos mรกs moderados o leves, los sรญntomas pueden surgir mรกs tarde durante la infancia o incluso despuรฉs.
THD leve
La forma leve de THD se caracteriza por:
El ejercicio prolongado o la fatiga pueden desencadenar o empeorar los sรญntomas. En algunos niรฑos, los sรญntomas pueden empeorar o ser mรกs mรกs severos por la tarde y por la noche que por la maรฑana despuรฉs del descanso (fluctuaciรณn diurna).
Los sรญntomas de THD leve progresan de forma lenta, a medida que los niรฑos afectados envejecen. Sin tratamiento, la persona afectada eventualmente necesita sillas de ruedas debido a las alteraciones motoras progresivas.
THD moderado
Los niรฑos con la forma moderada de THD tienen las siguientes caracterรญsticas:
En algunos casos puede haber:
A diferencia de la forma leve de THD, los niรฑos con la forma moderada de THD generalmente adicionalmente tienen:
THD grave
Los sรญntomas de la forma grave de THD a menudo son evidentes en los primeros seis meses de vida e incluyen:
En algunos casos puede haber:
Las personas con la forma grave de THD a veces tienen otros sรญntomas que pueden ser causados por una disfunciรณn del sistema nervioso autรณnomo. El sistema nervioso autรณnomo es la parte del sistema nervioso que controla o regula ciertas funciones corporales involuntarias, como la frecuencia cardรญaca, la presiรณn arterial, la sudoraciรณn, la producciรณn y liberaciรณn de ciertas hormonas y el control de los intestinos o la vejiga. Los niveles bajos de dopamina pueden impedir que el cuerpo produzca otros neurotransmisores que desempeรฑan funciones importantes en el sistema nervioso autรณnomo. Estos sรญntomas incluyen:
A medida que los bebรฉs con THD grave envejecen, pueden tener:
En algunos pacientes, la forma grave de THD se caracteriza por una funciรณn cerebral anormal que se desarrolla durante la infancia y empeora lentamente (encefalopatรญa infantil progresiva). Los niรฑos afectados tambiรฉn pueden tener episodios de sudoraciรณn profusa, malestar general, falta de energรญa, irritabilidad y babeo excesivo. Los lactantes por lo general no muestran mejorรญa de la encefalopatรญa o de las capacidades motoras a pesar del tratamiento con levodopa.
A diferencia de las formas leves y moderadas de THD, las personas con la forma grave de THD generalmente no tienen distonรญa ni fluctuaciรณn diurna de los sรญntomas.
La THD es causada por mutaciones en el gen de la tirosina hidroxilasa (TH) y se hereda con un patrรณn autosรณmico recesivo.
Los trastornos genรฉticos recesivos ocurren cuando un individuo hereda un gen que no funciona de cada padre. Si una persona recibe un gen que funciona y un gen que no funciona para la enfermedad, la persona serรก portadora de la enfermedad, pero por lo general no mostrarรก sรญntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen que no funciona y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25 % en cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador, como los padres, es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niรฑo reciba genes funcionales de ambos padres es del 25 %. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
El gen TH contiene instrucciones para crear (codificar) la enzima tirosina hidroxilasa. Esta enzima convierte el aminoรกcido tirosina en levodopa, que luego se convierte en dopamina. La dopamina es un neurotransmisor, una sustancia quรญmica que modifica, amplifica o transmite los impulsos nerviosos de una cรฉlula nerviosa (neurona) a otra, lo que permite que las cรฉlulas nerviosas se comuniquen. La dopamina tambiรฉn se convierte en dos neurotransmisores adicionales, norepinefrina y epinefrina (adrenalina), que estรกn involucrados en el sistema nervioso autรณnomo. La dopamina es fundamental para el correcto funcionamiento de ciertos procesos del cerebro, especialmente los que controlan el movimiento. Las mutaciones del gen TH pueden resultar en niveles deficientes de tirosina hidroxilasa, lo que, a su vez, provoca una deficiencia de levodopa, dopamina, norepinefrina y epinefrina, lo que en รบltima instancia conduce a los sรญntomas de THD.
La THD se puede clasificar como: (1) una forma de distonรญa, (2) un trastorno de neurotransmisores heredado o (3) un trastorno metabรณlico.
1. La distonรญa es un grupo de trastornos neuromusculares en los que las contracciones musculares involuntarias obligan al cuerpo a adoptar movimientos y posiciones (posturas) anormales, a veces dolorosos.
2. Los trastornos de neurotransmisores hereditarios pediรกtricos son un grupo emergente de trastornos raros caracterizados por defectos en la creaciรณn (sรญntesis) o funciรณn de uno o mรกs
neurotransmisores, causando una variedad de sรญntomas neurolรณgicos y neuromusculares. Los trastornos se diferencian por el neurotransmisor especรญfico involucrado (por ejemplo, dopamina en THD).
3. El metabolismo se refiere a los procesos quรญmicos del cuerpo, incluidos aquellos en los que las sustancias complejas se descomponen en otras mรกs simples (catabolismo), y aquellos en los que las sustancias complejas se construyen a partir de otras mรกs simples (anabolismo). Los errores congรฉnitos del metabolismo son trastornos metabรณlicos y resultan del funcionamiento anormal de una proteรญna o enzima especรญfica que acelera actividades quรญmicas particulares en el cuerpo (por ejemplo, tirosina hidroxilasa en THD).
Se desconoce la incidencia exacta de THD en la poblaciรณn general. Aproximadamente 100 casos han sido reportados en la literatura mรฉdica. Los investigadores creen que el trastorno a menudo se diagnostica errรณneamente o no se diagnostica, lo que dificulta determinar su verdadera frecuencia en la poblaciรณn general.
THD es un tipo de distonรญa sensible a la dopa (DRD), que se refiere a un grupo de trastornos que tienen un inicio en la niรฑez, en que hay distonรญa de extremidades y otros sรญntomas. Si bien la frecuencia de THD es difรญcil de determinar, los DRD en general tienen una prevalencia estimada de 0,5 a 1 por millรณn en todo el mundo. La THD y la deficiencia de guanosina trifosfato ciclohidrolasa I (sรญndrome de Segawa autosรณmico dominante) representan aproximadamente el 5-10% de todos los casos de distonรญa primaria en la infancia.
El diagnรณstico de THD se basa en una evaluaciรณn clรญnica detallada y completa ademรกs de un historial detallado del paciente, la identificaciรณn de hallazgos caracterรญsticos y una variedad de pruebas especializadas. Estas pruebas incluyen el examen del lรญquido cefalorraquรญdeo (LCR) para detectar ciertas sustancias (metabolitos) que son productos del metabolismo. En el examen del LCR se obtiene una muestra de LCR a travรฉs de un procedimiento llamado punciรณn lumbar (punciรณn lumbar) en el que se inserta una aguja en el canal espinal en la parte inferior de la espalda. La identificaciรณn de ciertos metabolitos en niveles especรญficos puede ayudar a distinguir la THD de otros trastornos de neurotransmisores relacionados.
Un diagnรณstico de THD se puede confirmar a travรฉs de pruebas genรฉticas moleculares, que pueden revelar las mutaciones en el gen TH que causa la afecciรณn.
El tratamiento se hace con medicamentos para restaurar los niveles normales de dopamina en el cerebro.
Todos los bebรฉs son tratados inicialmente con dosis bajas de un medicamento llamado levodopa (un medicamento que se convierte en dopamina, uno de los muchos neurotransmisores que usan las neuronas para comunicarse entre ellas. La dopamina no puede cruzar la barrera hematoencefรกlica, una red protectora de vasos sanguรญneos y cรฉlulas que permite que algunos materiales entren en el cerebro, mientras que otros materiales se mantienen fuera. Por lo tanto, la dopamina no podrรญa llegar al cerebro si se toma como medicamento. Sin embargo, el medicamento llamado levodopa puede atravesar la barrera hematoencefรกlica y, en el cuerpo, la levodopa se convierte fรกcilmente en dopamina despuรฉs de su absorciรณn en el intestino. Se agrega un segundo medicamento (generalmente carbidopa) para evitar la conversiรณn de levodopa fuera del cerebro, lo que garantiza que una cantidad suficiente pueda cruzar de manera efectiva la barrera hematoencefรกlica.
Algunas personas, en especial, aquellas con THD leve, mejoran completamente, pero en otros casos la mejorรญa se observa lentamente durante unos meses. En algunas personas con la forma grave de THD, el tratamiento con levodopa puede no ser efectivo en el comienzo y se puede necesitar hacer un tratamiento prolongado para disminuir los sรญntomas y tener una mejora general en las habilidades motoras.
Algunas personas con la forma grave de THD tienen efectos secundarios al ser tratados con la levodopa, que incluyen dificultades para realizar movimientos voluntarios (discinesia), reflujo gastroesofรกgico, vรณmitos y supresiรณn del apetito. En algunos casos, es posible que sea necesario ajustar la dosis de levodopa hasta que el medicamento pueda tratar el trastorno de manera efectiva mientras se tolera bien.
Se recomienda asesoramiento genรฉtico para las personas afectadas y sus familias. La terapia fรญsica y del habla puede ser beneficiosa en algunos pacientes. Otros tratamientos son sintomรกticos y de apoyo.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona informaciรณn sobre las investigaciones clรญnicas. Usted puede ver las investigaciones en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov Use โTyrosine hydroxylase deficiencyโ como su tรฉrmino de bรบsqueda para encontrar los estudios relevantes. Recomendamos que comparta esta informaciรณn con los mรฉdicos para que analicen los estudios y determinen la indicaciรณn de la participaciรณn en algรบn estudio. (en inglรฉs)
Para obtener informaciรณn sobre los ensayos clรญnicos en Europa, pรณngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
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Usted puede aprender mรกs sobre el sรญndrome de la deficiencia de tirosina hidroxilase en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de informaciรณn en inglรฉs tambiรฉn pueden ser de utilidad:
Cuando se tiene una enfermedad rara o poco frecuente es muy importante encontrar a un mรฉdico que tenga experiencia en el diagnรณstico y en el manejo. De forma general, se recomienda que las personas con enfermedades raras busquen ser atendidas en centros mรฉdicos universitarios o terciarios ya que es mรกs probable que los mรฉdicos que trabajan en estos centros hayan visto casos similares o tengan interรฉs en la investigaciรณn, ademรกs de que cuentan con equipos de mรบltiples especialistas que trabajan en conjunto.
NORD tiene una lista de centros de excelencia en enfermedades raras que incluye muchos de los mejores centros mรฉdicos y acadรฉmicos de los Estados Unidos. Recomendamos que los pacientes compartan esta informaciรณn con sus mรฉdicos para que sean referidos al centro mรกs adecuado y conveniente. Esta lista estรก en expansiรณn.
Para aprender mรกs sobre NORD visite el siguiente enlace: NORD en Espaรฑol.
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Aprende mรกs https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/medicalert-assistance-program/Asegurarse de que los pacientes y los cuidadores estรฉn equipados con las herramientas que necesitan para vivir su mejor vida mientras manejan su condiciรณn rara es una parte vital de la misiรณn de NORD.
Aprende mรกs https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/rare-disease-educational-support/Este programa de asistencia, primero en su tipo, estรก diseรฑado para los cuidadores de un niรฑo o adulto diagnosticado con un trastorno raro.
Aprende mรกs https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/caregiver-respite/