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NORD agradece a Callan Russell, MS, Jacqueline Fung, BS y MaryAnn Campion, EdD, MS, CGC, del Programa de Maestría en Genética Humana y Asesoramiento Genético de la Universidad de Stanford por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira el 10 de abril del 2023.
La deficiencia de tirosina hidroxilasa (THD) es una enfermedad genética rara en que hay muchos síntomas diferentes que varían en las personas afectadas, e incluso entre miembros de la misma familia. Los síntomas comunes incluyen una forma de caminar descoordinada (marcha anormal) y distonía (contracciones musculares involuntarias que obligan al cuerpo a adoptar movimientos y posiciones (posturas) anormales, a veces dolorosas). En THD, la distonía generalmente afecta las piernas, pero puede afectar otras partes del cuerpo (distonía generalizada). Los síntomas adicionales pueden incluir una tendencia a caminar de puntillas, dificultad para caminar, temblores, anomalías de los ojos (oculares), debilidad muscular (hipotonía) y discapacidad intelectual. Sin embargo, hay menos de 100 informes de casos de personas con THD en la literatura médica, por lo que es difícil predecir todas las características de esta enfermedad.
La THD es causada por cambios (mutaciones) en el gen TH. Este gen es importante para producir la enzima, o proteína, que es necesaria para producir dopamina, una sustancia que funciona como una señal química importante (neurotransmisor) para el control motor y el movimiento. La THD se hereda de forma autosómica recesiva.
Los síntomas pueden variar en severidad. Las formas leves y moderadas pueden parecerse a un trastorno del movimiento, pero por lo general se pueden tratar con un medicamento llamado levodopa. La forma más grave de THD generalmente causa síntomas a una edad mucho más temprana, con síntomas adicionales como bajo tono muscular, disminución del movimiento y discapacidad intelectual. La forma grave de THD a menudo no responde bien al tratamiento con levodopa. Históricamente, la THD se caracterizó en dos subtipos diferentes (tipo A y B), pero debido a que puede haber síntomas superpuestos, las designaciones de subtipos ya no se usan mucho.
La THD puede variar mucho en severidad y los síntomas pueden variar mucho de una persona a otra. En la forma grave, los síntomas pueden ser evidentes en los niños muy pequeños. En casos más moderados o leves, los síntomas pueden surgir más tarde durante la infancia o incluso después.
THD leve
La forma leve de THD se caracteriza por:
El ejercicio prolongado o la fatiga pueden desencadenar o empeorar los síntomas. En algunos niños, los síntomas pueden empeorar o ser más más severos por la tarde y por la noche que por la mañana después del descanso (fluctuación diurna).
Los síntomas de THD leve progresan de forma lenta, a medida que los niños afectados envejecen. Sin tratamiento, la persona afectada eventualmente necesita sillas de ruedas debido a las alteraciones motoras progresivas.
THD moderado
Los niños con la forma moderada de THD tienen las siguientes características:
En algunos casos puede haber:
A diferencia de la forma leve de THD, los niños con la forma moderada de THD generalmente adicionalmente tienen:
THD grave
Los síntomas de la forma grave de THD a menudo son evidentes en los primeros seis meses de vida e incluyen:
En algunos casos puede haber:
Las personas con la forma grave de THD a veces tienen otros síntomas que pueden ser causados por una disfunción del sistema nervioso autónomo. El sistema nervioso autónomo es la parte del sistema nervioso que controla o regula ciertas funciones corporales involuntarias, como la frecuencia cardíaca, la presión arterial, la sudoración, la producción y liberación de ciertas hormonas y el control de los intestinos o la vejiga. Los niveles bajos de dopamina pueden impedir que el cuerpo produzca otros neurotransmisores que desempeñan funciones importantes en el sistema nervioso autónomo. Estos síntomas incluyen:
A medida que los bebés con THD grave envejecen, pueden tener:
En algunos pacientes, la forma grave de THD se caracteriza por una función cerebral anormal que se desarrolla durante la infancia y empeora lentamente (encefalopatía infantil progresiva). Los niños afectados también pueden tener episodios de sudoración profusa, malestar general, falta de energía, irritabilidad y babeo excesivo. Los lactantes por lo general no muestran mejoría de la encefalopatía o de las capacidades motoras a pesar del tratamiento con levodopa.
A diferencia de las formas leves y moderadas de THD, las personas con la forma grave de THD generalmente no tienen distonía ni fluctuación diurna de los síntomas.
La THD es causada por mutaciones en el gen de la tirosina hidroxilasa (TH) y se hereda con un patrón autosómico recesivo.
Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando un individuo hereda un gen que no funciona de cada padre. Si una persona recibe un gen que funciona y un gen que no funciona para la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero por lo general no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen que no funciona y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25 % en cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador, como los padres, es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes funcionales de ambos padres es del 25 %. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
El gen TH contiene instrucciones para crear (codificar) la enzima tirosina hidroxilasa. Esta enzima convierte el aminoácido tirosina en levodopa, que luego se convierte en dopamina. La dopamina es un neurotransmisor, una sustancia química que modifica, amplifica o transmite los impulsos nerviosos de una célula nerviosa (neurona) a otra, lo que permite que las células nerviosas se comuniquen. La dopamina también se convierte en dos neurotransmisores adicionales, norepinefrina y epinefrina (adrenalina), que están involucrados en el sistema nervioso autónomo. La dopamina es fundamental para el correcto funcionamiento de ciertos procesos del cerebro, especialmente los que controlan el movimiento. Las mutaciones del gen TH pueden resultar en niveles deficientes de tirosina hidroxilasa, lo que, a su vez, provoca una deficiencia de levodopa, dopamina, norepinefrina y epinefrina, lo que en última instancia conduce a los síntomas de THD.
La THD se puede clasificar como: (1) una forma de distonía, (2) un trastorno de neurotransmisores heredado o (3) un trastorno metabólico.
1. La distonía es un grupo de trastornos neuromusculares en los que las contracciones musculares involuntarias obligan al cuerpo a adoptar movimientos y posiciones (posturas) anormales, a veces dolorosos.
2. Los trastornos de neurotransmisores hereditarios pediátricos son un grupo emergente de trastornos raros caracterizados por defectos en la creación (síntesis) o función de uno o más
neurotransmisores, causando una variedad de síntomas neurológicos y neuromusculares. Los trastornos se diferencian por el neurotransmisor específico involucrado (por ejemplo, dopamina en THD).
3. El metabolismo se refiere a los procesos químicos del cuerpo, incluidos aquellos en los que las sustancias complejas se descomponen en otras más simples (catabolismo), y aquellos en los que las sustancias complejas se construyen a partir de otras más simples (anabolismo). Los errores congénitos del metabolismo son trastornos metabólicos y resultan del funcionamiento anormal de una proteína o enzima específica que acelera actividades químicas particulares en el cuerpo (por ejemplo, tirosina hidroxilasa en THD).
Se desconoce la incidencia exacta de THD en la población general. Aproximadamente 100 casos han sido reportados en la literatura médica. Los investigadores creen que el trastorno a menudo se diagnostica erróneamente o no se diagnostica, lo que dificulta determinar su verdadera frecuencia en la población general.
THD es un tipo de distonía sensible a la dopa (DRD), que se refiere a un grupo de trastornos que tienen un inicio en la niñez, en que hay distonía de extremidades y otros síntomas. Si bien la frecuencia de THD es difícil de determinar, los DRD en general tienen una prevalencia estimada de 0,5 a 1 por millón en todo el mundo. La THD y la deficiencia de guanosina trifosfato ciclohidrolasa I (síndrome de Segawa autosómico dominante) representan aproximadamente el 5-10% de todos los casos de distonía primaria en la infancia.
El diagnóstico de THD se basa en una evaluación clínica detallada y completa además de un historial detallado del paciente, la identificación de hallazgos característicos y una variedad de pruebas especializadas. Estas pruebas incluyen el examen del líquido cefalorraquídeo (LCR) para detectar ciertas sustancias (metabolitos) que son productos del metabolismo. En el examen del LCR se obtiene una muestra de LCR a través de un procedimiento llamado punción lumbar (punción lumbar) en el que se inserta una aguja en el canal espinal en la parte inferior de la espalda. La identificación de ciertos metabolitos en niveles específicos puede ayudar a distinguir la THD de otros trastornos de neurotransmisores relacionados.
Un diagnóstico de THD se puede confirmar a través de pruebas genéticas moleculares, que pueden revelar las mutaciones en el gen TH que causa la afección.
El tratamiento se hace con medicamentos para restaurar los niveles normales de dopamina en el cerebro.
Todos los bebés son tratados inicialmente con dosis bajas de un medicamento llamado levodopa (un medicamento que se convierte en dopamina, uno de los muchos neurotransmisores que usan las neuronas para comunicarse entre ellas. La dopamina no puede cruzar la barrera hematoencefálica, una red protectora de vasos sanguíneos y células que permite que algunos materiales entren en el cerebro, mientras que otros materiales se mantienen fuera. Por lo tanto, la dopamina no podría llegar al cerebro si se toma como medicamento. Sin embargo, el medicamento llamado levodopa puede atravesar la barrera hematoencefálica y, en el cuerpo, la levodopa se convierte fácilmente en dopamina después de su absorción en el intestino. Se agrega un segundo medicamento (generalmente carbidopa) para evitar la conversión de levodopa fuera del cerebro, lo que garantiza que una cantidad suficiente pueda cruzar de manera efectiva la barrera hematoencefálica.
Algunas personas, en especial, aquellas con THD leve, mejoran completamente, pero en otros casos la mejoría se observa lentamente durante unos meses. En algunas personas con la forma grave de THD, el tratamiento con levodopa puede no ser efectivo en el comienzo y se puede necesitar hacer un tratamiento prolongado para disminuir los síntomas y tener una mejora general en las habilidades motoras.
Algunas personas con la forma grave de THD tienen efectos secundarios al ser tratados con la levodopa, que incluyen dificultades para realizar movimientos voluntarios (discinesia), reflujo gastroesofágico, vómitos y supresión del apetito. En algunos casos, es posible que sea necesario ajustar la dosis de levodopa hasta que el medicamento pueda tratar el trastorno de manera efectiva mientras se tolera bien.
Se recomienda asesoramiento genético para las personas afectadas y sus familias. La terapia física y del habla puede ser beneficiosa en algunos pacientes. Otros tratamientos son sintomáticos y de apoyo.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov Use “Tyrosine hydroxylase deficiency” como su término de búsqueda para encontrar los estudios relevantes. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
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Usted puede aprender más sobre el síndrome de la deficiencia de tirosina hidroxilase en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
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