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Última actualización: July 25, 2019
Años publicados: 2015, 2019
NORD agradece al Dr. Jacques L. Michaud, Departamento de Genética Médica, CHU Sainte-Justine, Montreal, Quebec; Jimmy L. Holder Jr., Profesor Asistente de Pediatría y Neurología, Facultad de Medicina de Baylor; Constance L. Smith-Hicks MD, PhD, Instituto Kennedy Krieger; Shaowen Ju, Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins; Gavin Rumbaugh, PhD, Profesor Asociado, Departamento de Neurociencia, Scripps Florida; Thomas K. Creson, PhD, investigador asociado, Departamento de Neurociencia, Scripps Florida; y Monica Weldon, presidenta de Bridge the Gap – SYNGAP Education and Research Foundation, por la preparación en inglés sobre Encefalopatía epiléptica y del desarrollo asociada al gen SYNGAP1 este informe. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira el 17 de abril del 2023.
La discapacidad intelectual (DI) es definida por la presencia de significantes limitaciones cognitivas y adaptativas que aparecen antes de los 18 años. La discapacidad intelectual se subdivide en discapacidad intelectual sindrómica, en la que los déficits intelectuales hacen parte de otros problemas, que pueden incluir malformaciones físicas, radiológicas o metabólicas distintivas, y la discapacidad intelectual no sindrómica (DINS), que se refiere a las condiciones en la que hay déficits intelectuales sin anomalías adicionales.
Las personas con DINS, incluidos los casos de DINS asociados con la mutación en el gen SYNGAP1, generalmente presentan deficiencia intelectual de moderada a grave con diversos grados de epilepsia y/o trastornos del espectro autista (TEA) y también pueden tener déficit de atención, impulsividad y/o trastornos del estado de ánimo. Las personas con DINS relacionados con SYNGAP1 que tienen epilepsia generalmente mejoran con los medicamentos, aunque algunos casos son difíciles de controlar incluso con múltiples medicamentos (refractarios).
El DINS relacionado con el gen SYNGAP1 es una afección esporádica causada por mutaciones de novo (espontáneas, no hereditarias). Se cree que las mutaciones en el gen SYNGAP1 son una causa relativamente común de DINS. Con el uso de la secuenciación genómica ha sido posible que los médicos identifiquen estas mutaciones y consigan hacer el diagnóstico.
Introducción
El DINS relacionado con SYNGAP1 en humanos se informó por primera vez en 2009 y el gen SYNGAP1 es uno de los primeros genes que se asociaron con el DINS. Desde la descripción inicial, se ha identificado un número cada vez mayor de niños con DINS relacionado con SYNGAP1, lo que sugiere que puede representar una de las causas más comunes de deficiencia intelectual.
Los niños con discapacidad intelectual no sindrómica (DINS) relacionado con SYNGAP1 pueden presentar las siguientes señales y síntomas:
La enfermedad no es progresiva. Los niños (y posiblemente los adultos) con DINS relacionado con SYNGAP1 continúan desarrollándose, progresando a su propio ritmo. A menos que su epilepsia no esté bien controlada, no retroceden ni se deterioran y siempre pueden seguir aprendiendo.
El DINS relacionado con SYNGAP1 es causado por mutaciones en el gen SYNGAP1 o por microdeleciones (pérdidas) del cromosoma 6p21.32 que engloban al gen SYNGAP1 . Las mutaciones del gen SYNGAP1 de pérdida de función alteran la homeostasis y el desarrollo neuronal. Este trastorno está causado por variantes de SYNGAP1 en heterocigosis.
El gen SYNGAP1 codifica la proteína SynGAP (activación de GTPasa RAS específica del cerebro). Niveles normales de la proteína SynGAP son esenciales para el correcto funcionamiento y desarrollo de las neuronas del cerebro. Dentro del cerebro, la proteína se encuentra con mayor frecuencia en las sinapsis de las neuronas, donde regula las vías de señalización bioquímicas críticas que se necesitan para el aprendizaje y la memoria.
Herencia
El DINS relacionado con SYNGAP1 se hereda de forma autosómica dominante. El genoma humano está compuesto por aproximadamente 20.000 genes. Cada gen tiene dos copias (alelos), siendo una copia heredada del padre y otra de la madre. Sólo una única copia anormal (mutado) del gen SYNGAP1 es suficiente para causar DINS (haploinsuficiencia). El gen mutado generalmente es el resultado de mutaciones espontáneas (no heredadas de ninguno de los padres, también llamadas mutaciones de novo). Estas nuevas mutaciones ocurren espontáneamente en los espermatozoides o en los óvulos de uno de los padres, sin la influencia de un factor de riesgo ambiental. Aunque las variantes patogénicas se producen de novo en la mayoría de los casos, es posible que en algunos casos haya un mosaicismo parental (una situación en que los padres de la persona afectada tienen células donde el gen SYNGAP1 esta mutado y otras células donde el gen es normal). En estos casos, se recomienda proporcionar consejo genético, ya que el riesgo tener otros afectados es un poco mayor que el de la población general.
La discapacidad intelectual causada por mutaciones en el gen SYNGAP1 parece ser igualmente frecuente en hombres y mujeres. El trastorno es reconocible temprano durante la infancia. Sin embargo, debido a que los niños afectados generalmente son saludables, este trastorno puede ser tan frecuente en la población adulta como en los niños. El DINS relacionado con SYNGAP1 afecta a todos los grupos étnicos, con la misma prevalencia. Se estima que esta enfermedad es responsable por 1% a 2% de todos los casos de discapacidad intelectual.
Los niños con retraso del desarrollo global (GDD) o con discapacidad intelectual no sindrómica de grado moderado a grave deben someterse a pruebas genéticas para saber si son causadas por mutaciones en genes. La presencia de una forma generalizada de epilepsia (reconocible por los médicos por el tipo de convulsiones y el patrón de EEG) es compatible con el diagnóstico. La microcefalia, cuando está presente, no es congénita sino adquirida. Las técnicas de imágenes cerebrales, como la resonancia magnética, generalmente no muestran anomalías neurales específicas.
El DINS relacionado con SYNGAP1 se diagnostica con pruebas genéticas específicas para mutaciones en el gen SYNGAP1.
Cuando se sospecha de una deficiencia intelectual causada por una mutación génica los médicos solicitan pruebas genómicas (la exploración de todos los genes a la vez) para la investigación de niños con retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual. Al investigar todo el genoma de esta manera, los médicos buscan aumentar sus posibilidades de encontrar el gen que causa el trastorno de su paciente. Por lo general, comienzan con una búsqueda en todo el genoma de deleciones o duplicaciones que abarcan genes únicos o múltiples mediante la hibridación de matrices. Si este análisis no encuentra el problema, el siguiente paso podría ser la secuenciación de todos los genes (secuenciación del exoma completo o del genoma completo). Aprenda mas sobre las pruebas genéticas en el siguiente enlace de MedlinePlus, el sitio en la red de la Biblioteca Nacional de la Salud de Estados Unidos: ¿Qué es la secuenciación completa del exoma y la secuenciación completa del genoma?
Se recomienda una evaluación médica por la posibilidad de convulsiones, dificultades para tragar, trastornos del espectro autista y otras anomalías del comportamiento. Debido a que la resonancia magnética del cerebro generalmente no muestra ninguna anomalía en estos niños, no está indicado formalmente para realizar este examen. Sin embargo, los neurólogos pueden solicitar una resonancia magnética del cerebro en niños con convulsiones para descartar malformaciones cerebrales.
Se han hecho las siguientes recomendaciones:
Al igual que otras formas de discapacidad intelectual, no se conocen tratamientos que modifiquen la enfermedad para los trastornos relacionados con SYNGAP1. El tratamiento actual para DINS en general se dirige hacia los síntomas específicos que las personas afectadas tienen. Para el mejor manejo se puede necesitar de un equipo de especialistas que trabajen en conjunto de forma coordinada. Es posible que los pediatras, cirujanos, neurólogos pediátricos, gastroenterólogos, psiquiatras, logopedas y otros profesionales de la salud deban planificar de manera sistemática e integral el tratamiento de un niño afectado.
Las opciones de tratamiento que se pueden usar para tratar a las personas con DI son complejas y variadas. El plan de tratamiento específico deberá ser individualizado. Las decisiones sobre el uso de tratamientos específicos deben tomarlas los médicos y otros miembros del equipo de atención médica en consulta cuidadosa con los padres del niño afectado o con un paciente adulto para discutir los posibles beneficios y riesgos, incluidos los posibles efectos secundarios y efectos a largo plazo; preferencia del paciente; y otros factores apropiados.
La intervención temprana del desarrollo es importante para garantizar que los niños afectados alcancen su potencial máximo. La mayoría de los niños afectados se beneficiarán de la terapia ocupacional, física y del habla. Varios métodos de rehabilitación y terapia conductual pueden ser beneficiosos. Es esencial que las terapias sean continuas para promover el desarrollo de nuevas habilidades y prevenir la regresión. Pueden ser necesarios servicios médicos, sociales y/o vocacionales adicionales, incluida la educación especial de recuperación. El apoyo psicosocial para toda la familia también es esencial. Otro tratamiento es sintomático y de apoyo.
Las terapias adicionales para la DINS dependen de las anomalías específicas presentes y generalmente siguen las pautas estándar. Los medicamentos anticonvulsivos suelen ser efectivos en el tratamiento de las convulsiones en aquellos pacientes que presentan epilepsia; sin embargo, en algunos casos, estos medicamentos no funcionan (convulsiones refractarias) y requieren tratamientos que no incluyen medicamentos, como cirugía de epilepsia (donde se extirpa una parte del cerebro) o neuroestimulación, un procedimiento que neutraliza las zonas del cerebro que son responsables por las convulsiones.
Se recomienda asesoramiento genético para las personas afectadas y sus familias.
Se está haciendo un esfuerzo en muchos países del mundo para desarrollar terapias personalizadas para pacientes con formas genéticas de DINS. Con respecto a los trastornos relacionados con SYNGAP1, la evidencia indica que las mutaciones del gen SYNGAP1 interrumpen las vías de señalización bioquímica en las neuronas que promueven la capacidad cognitiva. Por lo tanto, la reparación de estas vías de señalización interrumpidas puede ser una forma de tratamiento.
Una de las funciones de la proteína SynGAP es regular la sinapsis de las neuronas del cerebro y el aprendizaje mediante el control de la vía de señalización celular Ras/ERK en el cerebro. En la célula existen vías de señalización importantes que controlan diversos procesos celulares. Una de ellas es la vía RAS/MAPK (vía de las proteínas cinasas activadas por mitógeno), que está formada por genes que se encargan en conjunto de procesos importantes como proliferación, diferenciación, supervivencia y muerte celular.
Los estudios indican que la señalización de RAS/ERK anormalmente elevada contribuye a los déficits cognitivos a largo plazo, lo que hace pensar que estudios con el reparo de esta vía podrían encontrar tratamientos efectivos para los trastornos relacionados con SYNGAP1.
Los estudios preclínicos en modelos de otros síndromes de discapacidad intelectual sugieren que los medicamentos llamados estatinas que se usan para reducir el colesterol (inhibidores de la HMG CoA reductasa), como la lovastatina (Mevacor) y la simvastatina (Zocor), pueden reducir la señalización elevada de Ras/ERK, y resultan en mejoras en la función cognitiva. Todavía no se ha demostrado que sean efectivos y, para este uso, no han sido aprobados por la FDA, la agencia que regula el suso de medicamentos en los Estados Unidos. Sin embargo, se están realizando investigaciones en modelos animales de trastornos relacionados con SYNGAP1 para determinar si estos compuestos reductores del colesterol pueden mejorar la señalización bioquímica, la función de las neuronas glutamatérgicas y la capacidad cognitiva en modelos animales. Además, se están desarrollando otras estrategias preclínicas, como el descubrimiento en fase temprana y la prueba de nuevas sondas similares a fármacos que pueden restaurar la función de la proteína SynGAP en neuronas dañadas por mutaciones graves.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas.
Usted puede ver las investigaciones sobre la encefalopatía epiléptica y del desarrollo asociada al gen SYNGAP1 en el siguiente enlace: https://clinicaltrials.gov/ Use el término “SyngGAP-related intelectual disability” o “SYNGAP1” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para btener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: https://www.clinicaltrialsregister.eu/
Berryer, MH, Hamdan FF, Klitten LL, et al. Mutations in SYNGAP1 cause intellectual disability, autism, and a specific form of epilepsy by inducing haploinsufficiency. Hum Mutat 2013;34(2): 385-394.
Clement, JP, Aceti M, Creson TK, et al. Pathogenic SYNGAP1 mutations impair cognitive development by disrupting maturation of dendritic spine synapses. Cell 2012;151(4): 709-723.
Hamdan, FF, Gauthier J, Spiegelman D, et al. Mutations in SYNGAP1 in autosomal nonsyndromic mental retardation. N Engl J Med. 2009;360(6): 599-605.
Kim, JH, Liao D, Lau LF and Huganir RL. SynGAP: a synaptic RasGAP that associates with the PSD-95/SAP90 protein family. Neuron 1998;20(4): 683-691.
Holder JL Jr, Hamdan FF, Michaud JL. SYNGAP1-Related Intellectual Disability. 2019 Feb 21. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2019. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537721/ Accessed May 30, 2019.
Encefalopatía epiléptica y del desarrollo asociada al gen SYNGAP1. Orphanet. Enero, 2021. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=ES&Expert=544254 Accessed April 18, 2023.
SYNGAP1-related intellectual disability. MedlinePlus. May, 2016. https://medlineplus.gov/genetics/condition/syngap1-related-intellectual-disability/#frequency Accessed April 18, 2023.
Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: SYNGAP1-related NSID.
Cuando se tiene una enfermedad rara o poco frecuente es muy importante encontrar a un médico que tenga experiencia en el diagnóstico y en el manejo. De forma general, se recomienda que las personas con enfermedades raras busquen ser atendidas en centros médicos universitarios o terciarios ya que es más probable que los médicos que trabajan en estos centros hayan visto casos similares o tengan interés en la investigación, además de que cuentan con equipos de múltiples especialistas que trabajan en conjunto.
NORD tiene una lista de centros de excelencia en enfermedades raras que incluye muchos de los mejores centros médicos y académicos de los Estados Unidos. Recomendamos que los pacientes compartan esta información con sus médicos para que sean referidos al centro más adecuado y conveniente. Esta lista está en expansión.
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