Última actualización:
12/10/2024
Años publicados: 2024
NORD agradece a Ellen Leschek, MD, directora del programa de los Institutos Nacionales de Salud, Instituto Nacional de Diabetes, Enfermedades Digestivas y Renales, División de Diabetes, Endocrinología y Enfermedades Metabólicas, por la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 9 de diciembre de 2024.
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La pubertad precoz familiar limitada al varón (FMPP, por sus siglas en inglés) es una afección genética poco común que se caracteriza por el inicio de la pubertad alrededor de los 3 años en los varones afectados.1
Las señales y los síntomas de la FMPP pueden incluir agrandamiento del pene, vello púbico y axilar, olor corporal adulto, acné, aceleración del crecimiento en altura, edad ósea avanzada, desarrollo muscular excesivo e impulsividad y comportamiento físico/sexual agresivo. Los testículos están ligeramente agrandados, pero son pequeños para el grado de desarrollo sexual masculino que hay.2
La FMPP es causada por un cambio (variante) en el gen LHCGR o gen del receptor de la hormona luteinizante (LHR), que resulta en la liberación continua de testosterona de las células de Leydig en los testículos. La FMPP se hereda de forma autosómica dominante.3
El diagnóstico de FMPP se sospecha con base en las señales y en los síntomas y/o antecedentes familiares positivos. Los antecedentes familiares pueden no ser obvios si la variante genética se heredó de una larga línea de mujeres o si la variante es esporádica, o sea, si no fue heredada.
En el momento del diagnóstico, los niños varones afectados suelen tener niveles elevados de testosterona en sangre. Sin embargo, las otras hormonas que están elevadas en los niños que tienen una pubertad normal (hormona luteinizante [LH] y hormona folículo estimulante [FSH]) están bajas.4
Se pueden realizar pruebas genéticas para confirmar la presencia de una variante activadora del gen LHR.
No existe cura para la FMPP, pero el diagnóstico temprano permite hacer un tratamiento, un seguimiento y un asesoramiento genético adecuados.
La pubertad masculina normal suele comenzar con un aumento del tamaño de los testículos aproximadamente a los 9 años de edad o más tarde. A esto suele seguir el crecimiento del vello púbico y axilar, el agrandamiento del pene (falo), el olor corporal adulto, el acné y un aumento de la tasa de crecimiento.
En la pubertad precoz familiar limitada al varón (FMPP) las señales y los síntomas prematuros de pubertad son debidos a un exceso de testosterona circulante en la sangre y a un exceso de estrógeno. El exceso de estrógeno se debe a la conversión de testosterona en estrógeno por la aromatasa, una enzima presente en algunos tejidos corporales. El inicio, la progresión y la gravedad de las señales y de los síntomas de la FMPP pueden variar de persona a persona e incluso dentro de una misma familia.3
Las señales y los síntomas de la FMPP pueden incluir:3
En el comienzo de la pubertad normal, el hipotálamo, localizado en el cerebro, libera la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) que estimula la glándula pituitaria para que secrete la hormona luteinizante (LH) y la hormona folículo estimulante (FSH) en el torrente sanguíneo. Cuando la LH llega a los testículos, se une al receptor de la hormona luteinizante (LHR) en las células de Leydig de los testículos, lo que las impulsa a producir testosterona.
La pubertad precoz familiar limitada al varón (FMPP) es causada por una variante activadora en el gen LHR (también conocido como gen del receptor de la hormona coriogonadotrópica-lutropina o LHCGR).5 Este gen proporciona instrucciones (codifica) para producir una proteína llamada “receptor de la hormona luteinizante/gonadotropina coriónica”. Las proteínas receptoras tienen sitios específicos en los que ciertas otras proteínas, llamadas ligandos, encajan como llaves en las cerraduras. Juntos, los ligandos y sus receptores desencadenan señales que afectan el desarrollo y la función celular. La proteína producida por el gen LHR actúa como receptor de dos ligandos, las hormonas LH y GnRH.
La FMPP es causada por una variante activadora en el gen LHR.5 Se han informado muchas variantes activadoras diferentes de este gen. Cuando hay una variante activadora en el gen LHR, el LHR se comporta como si siempre hubiera LH en la circulación. El resultado es la liberación continua de testosterona de las células de Leydig de los testículos.
La testosterona causa el desarrollo temprano de características masculinas (masculinización). Además, parte de la testosterona se convierte en estrógeno por una enzima (aromatasa) que se encuentra en algunos tejidos corporales. La testosterona y el estrógeno llevan a un rápido crecimiento en altura y el cierre de las placas de crecimiento de los huesos.
Herencia
La herencia de FMPP es autosómica dominante. Los trastornos genéticos dominantes se producen cuando solamente se necesita una única copia de una variante genética causante de la enfermedad. La variante genética puede heredarse de cualquiera de los padres o puede deberse a una mutación nueva (de novo) que aparece en el individuo afectado y que no se hereda de los padres. El riesgo de transmitir la variante de un padre afectado a un hijo es del 50 % en cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres. Los hombres que tienen la variante genética tendrán FMPP. Las mujeres que tienen la variante genética no tienen ningún problema médico, pero pueden transmitir la variante a sus hijos (riesgo del 50 % en cada embarazo).
La pubertad precoz familiar limitada al varón (FMPP) es un trastorno poco común. Probablemente haya menos de 1000 personas en los EE. UU. con FMPP.6
Se han identificado muchas variantes activadoras en el gen LHR. En los EE. UU., la variante más común es la sustitución del aminoácido glicina por aspártico en la posición 578.7 Esta variante es menos común en individuos con FMPP en Europa, lo que sugiere la posibilidad de que muchos varones con FMPP en los EE. UU. desciendan de un pequeño número de varones afectados.
Los médicos sospechan del diagnóstico de la pubertad precoz familiar limitada al varón (FMPP) en un niño varón con señales y con síntomas de pubertad precoz, como masculinización y el rápido crecimiento en altura, y/o que tiene antecedentes familiares de FMPP. Los exámenes de sangre muestran niveles de LH y FSH que suelen estar en el rango prepuberal en los primeros años, pero la testosterona es característicamente elevada y la radiografía de la mano y la muñeca muestra que la edad ósea es avanzada en comparación con la edad cronológica.
Si no hay antecedentes familiares de FMPP, es importante medir las hormonas que pueden ser producidas por los tumores de células germinales, hCG y alfa-fetoproteína (AFP). Si la hCG y la AFP son normales, se debe realizar pruebas genéticas para identificar variantes en el gen LHR que causen FMPP.
Los objetivos del tratamiento de la FMPP en la niñez son: suprimir las hormonas puberales para prevenir una masculinización temprana y rápida (vello púbico, vello axilar, agrandamiento fálico, acné, olor corporal, complexión muscular, etc.) y prevenir el cierre temprano de las placas de crecimiento de los huesos, lo que puede reducir la estatura adulta.3
Si bien no existen terapias aprobadas por la FDA para la FMPP, se utilizan dos enfoques de tratamiento.
El primero es el ketoconazol, un fármaco oral que bloquea la producción de algunas hormonas en el cuerpo, incluida la testosterona.11-13 A veces, el ketoconazol causa daño hepático (independientemente de la dosis).1 El ketoconazol también puede disminuir la producción corporal de cortisol, una hormona que es importante para regular la respuesta del cuerpo al estrés por lo que la reducción en la liberación de cortisol puede poner en peligro la vida.
El segundo enfoque implica una combinación de un medicamento oral para bloquear los efectos de la testosterona (espironolactona o bicalutamida) y otro medicamento oral para evitar que una enzima del cuerpo transforme la testosterona en estrógeno (anastrozol o letrozol). Esta combinación ha demostrado mejores resultados para preservar la altura adulta final. La pubertad real (central) temprana ocurre típicamente en niños con FMPP y se agrega hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) inyectable al régimen de tratamiento cuando esto ocurre.1,3,4,15
Los estudios muestran que los tratamientos combinados más nuevos no solo retrasan la pubertad, sino que también les permiten crecer normalmente. En algunos casos, las personas afectadas mejoran sin tener efectos secundarios.4
Los problemas hormonales causados por FMPP son tratados por endocrinólogos pediátricos. Muchos niños con FMPP tienen trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), que requiere tratamiento con medicamentos y/o terapia.16 También pueden tener un comportamiento agresivo físico y sexual, en particular antes de iniciar el tratamiento.3 Por estos motivos, la inclusión de un especialista en salud mental en el equipo de atención es beneficiosa para los niños con FMPP.
Se debe brindar asesoramiento genético a los varones con FMPP y a las mujeres con antecedentes familiares de FMPP que estén en edad fértil y planeen tener hijos. Es beneficioso saber si un niño varón se verá afectado para poder iniciar el tratamiento de manera temprana.
Los varones con FMPP tienen un 50 % de probabilidades de transmitir la variante genética cada vez que tienen un hijo. Si se tiene un varón que hereda la variante genética, desarrollará FMPP. Si se tiene una hija mujer, esta tendrá un 50 % de probabilidades de heredar la variante genética, que luego podrá transmitir a sus hijos. Si una mujer tiene antecedentes familiares de FMPP, puede hacerse una prueba genética para determinar si es portadora de la variante genética. Si un padre tiene FMPP o una madre es portadora de una variante del gen LHR, se puede obtener sangre del bebé al nacer o en una etapa temprana de su vida para determinar si tiene una variante del gen LHR.
Alternativamente, si el bebé es un varón, los padres pueden trabajar en estrecha colaboración con el pediatra para observar al bebé en busca de señales y de síntomas de FMPP y se puede extraer sangre para evaluar el nivel de testosterona a los 12-18 meses para saber si el niño tiene FMPP. Si el bebé es una niña, no es necesario realizar pruebas hasta que esté en edad fértil y esté planeando tener hijos.
Uno de estos estudios es sobre la historia natural en curso para niños con exceso de andrógenos, incluidos los niños con FMPP.17 Este estudio está evaluando a individuos con causas genéticas de exceso de andrógenos (incluida la testosterona) para comprender mejor sus efectos.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona vida información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Familial Male-Limited Precocious Puberty” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Note que esta información puede ser bastante técnica por lo que recomendamos que la comparta con un profesional de la salud.
En español:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Familial male-limited precocious puberty.
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