Última actualización:
5/28/2025
Años publicados: 2025
NORD agradece a Carmen Bertoni, PhD, ex profesora asociada del Departamento de Neurología de la Universidad de California en Los Ángeles, directora ejecutiva de NMD BioConsulting y directora científica de la Fundación de Enfermedades Neuromusculares, por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue modificado y traducido al español por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, NORD, el 28 de mayo del 2025.
La miopatía por GNE, también conocida como HIBM, miopatía de Nonaka, IBM2 y miopatía distal con vacuolas con ribete, es un trastorno genético que afecta principalmente a los músculos esqueléticos (músculos que el cuerpo utiliza para realizar actividad física diaria). Los primeros signos de la enfermedad aparecen entre los 20 y 40 años y afectan por igual a hombres y mujeres. Esta condición se caracteriza por debilidad muscular progresiva que típicamente empeora con el tiempo, disminución de la fuerza de agarre y pérdida frecuente del equilibrio.1,2
La miopatía por GNE es causada por cambios (variantes o mutaciones) en el gen GNE, que codifica una enzima conocida como glucosamina (UDP-N-acetil)-2-epimerasa/N-acetilmanosamina quinasa. La enzima es responsable de la producción de ácido siálico (AS), un azúcar requerido por todas las células, incluyendo las musculares, para producir energía así como un componente importante de las membranas celulares. La herencia es autosómica recesiva.³
Actualmente, no existe cura para la enfermedad y el tratamiento se enfoca en el manejo de los síntomas. Sin embargo, hay varios estudios de investigación para terapias potenciales, incluyendo estrategias basadas en reemplazo de la enzima y terapia génica. En marzo de 2024, Japón aprobó SA-ER (Acenobel) como el primer medicamento para la miopatía por GNE, pero no ha sido aprobado en Estados Unidos.⁴
La miopatía por GNE ha sido estudiada por médicos e investigadores de todo el mundo en las últimas décadas.
En 1984, un grupo de investigadores liderado por el Dr. Nonaka describió por primera vez esta enfermedad. Observaron que algunos pacientes tenían debilidad en los músculos frontales de la pierna (llamados tibiales anteriores), así como pérdida de masa muscular (atrofia muscular) y un aumento leve en una sustancia del cuerpo llamada creatina quinasa (CK), que es un marcador que se eleva cuando los músculos están dañados.5,6
Cuando los médicos analizaron los músculos al microscopio (a través de una biopsia), encontraron unas estructuras llamadas vacuolas con ribete, que son como pequeños huecos rodeados por un borde anormal, y no se veía inflamación ni señales de que el músculo estuviera tratando de regenerarse.5,6
Por eso, al principio, llamaron a esta condición miopatía distal con vacuolas con ribete (DMRV), ya que empezaba en los músculos más alejados del cuerpo (distales) y tenía esas vacuolas tan características.
Poco tiempo después, otros médicos (Argov y Yarom) identificaron una forma similar de esta enfermedad en familias judías de Irán. Notaron que esta forma se heredaba cuando ambos padres portaban el gen alterado (herencia autosómica recesiva), y que había una característica particular, el músculo cuádriceps, que está en la parte frontal del muslo, no era afectado incluso cuando otros músculos estaban debilitados.3,7
Con el tiempo, esta enfermedad ha recibido distintos nombres, como enfermedad como miopatía hereditaria con cuerpos de inclusión (HIBM), miopatía de Nonaka, miopatía con cuerpos de inclusión tipo 2 (IBM2) y miopatía con preservación del cuádriceps.
A principios de los años 2000, los científicos descubrieron que todas estas formas de la enfermedad tenían algo en común, mutaciones en el gen GNE. ⁸⁻¹⁰ Este gen es necesario para fabricar una sustancia llamada ácido siálico, que es un tipo de azúcar fundamental para que las proteínas funcionen correctamente en el cuerpo.
Debido a esta alteración genética, la enfermedad se clasifica también como un Trastorno Congénito de la Glicosilación (CDG), un grupo de enfermedades que afectan cómo se “decoran” las proteínas con azúcares durante su producción⁴. Esto puede interferir en muchas funciones normales del cuerpo.
Las señales y los síntomas de la miopatía por GNE comienzan entre la segunda y tercera década de vida y se caracterizan por desgaste muscular progresivo, a menudo acompañado por una severa incapacidad dentro de los 10 a 20 años posteriores al inicio.
En las etapas tempranas de la enfermedad, las personas afectadas por miopatía por GNE tienen una caída bilateral del pie característica, causada por debilidad del músculo tibial anterior (uno de los músculos frontales conectados a la rodilla y el pie).
La debilidad muscular en las etapas tempranas puede incluir una marcha alterada y una disminución de la estabilidad, caídas frecuentes, dificultad para subir escaleras, para correr y para levantarse desde una posición sentada. La mayoría de las personas afectadas terminan usando silla de ruedas dentro de los 10-20 años desde el inicio de la enfermedad. Los músculos de las extremidades inferiores son los primeros afectados, excepto por los cuádriceps, que parecen estar relativamente preservados.
Los músculos cuádriceps solamente son afectados en las etapas avanzadas, lo cual es una característica diagnóstica de esta enfermedad.¹¹
A medida que la enfermedad progresa, entre 5 a 10 años después del inicio de los síntomas, la mayoría de las personas tienen debilidad progresiva y desgaste (atrofia) de los músculos de las extremidades superiores. En etapas avanzadas, los músculos del cuello también pueden ser afectados.1,10,12 Finalmente, con la progresión de la enfermedad hay una pérdida completa de la función muscular y dependencia de cuidadores para las actividades diarias.1,13,14
Los síntomas no musculares incluyen:¹¹
En las personas con miopatía por GNE la función cognitiva no es afectada, lo que la diferencia de otros trastornos congénitos de la glicosilación (CDGs).
La miopatía por GNE es causada por cambios (variantes o mutaciones) en el gen GNE. Este gen es responsable de la producción de una enzima necesaria para fabricar ácido siálico (AS). Las personas con miopatía por GNE presentan niveles bajos de AS, como se ha demostrado claramente mediante análisis realizados en biopsias musculares. Se cree que la pérdida de AS es uno de los principales factores para el desgaste muscular típico observado en las personas con miopatía GNE, aunque se requieren más estudios para determinar los mecanismos específicos de acción de la enzima GNE en el músculo.
Las mutaciones pueden ocurrir en cualquier parte de la secuencia del gen GNE. Los científicos han identificado más de 200 cambios (variantes o mutaciones) en el gen GNE. La mayoría de las mutaciones reportadas se denominan mutaciones sin sentido (missense). Estas son alteraciones del código genético que producen un pequeño cambio en la secuencia genética, pero afectan la función de la enzima GNE.
Algunas variantes, denominadas variantes o mutaciones nulas, son tan severas que impiden el desarrollo por completo. Esto demuestra que el gen GNE es esencial para la vida.
También existen “variantes (mutaciones) fundadoras”, que son cambios en el gen más comunes en ciertas poblaciones. Por ejemplo, las mutaciones: ¹¹
Los investigadores han observado que ciertas mutaciones pueden conducir a síntomas diferentes:
Cuando las variantes afectan ambas partes de la enzima GNE, la enfermedad suele ser más severa.
Incluso personas de la misma familia que tienen la misma mutación pueden mostrar síntomas diferentes. Esto significa que pueden influir otros factores en cómo se manifiesta la condición. Estos podrían incluir pequeños cambios en partes cercanas del ADN (por ejemplo, la recombinación mediada por Alu, que es una forma natural en que el ADN puede reorganizarse).
Otros factores influyentes podrían ser ambientales (como la dieta, el estrés o toxinas) o epigenéticos, que son cambios en cómo funcionan los genes sin cambiar la secuencia del ADN.
Herencia
La miopatía por GNE se hereda de forma autosómica recesiva. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando una persona hereda un gen mutado de cada progenitor. Si una persona recibe un gen funcional y un gen mutado, será portador de la enfermedad, pero usualmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan ambos el gen mutado y, por lo tanto, tengan un(a) hijo(a) afectado(a) es del 25% en cada embarazo. El riesgo de tener un(a) hijo(a) portador(a), como los padres, es del 50% en cada embarazo. La probabilidad de que un hijo o una hija reciba genes funcionales de ambos padres es del 25%. Si uno de los padres es portador y el otro tiene miopatía por GNE, el riesgo de tener un(a) hijo(a) afectado(a) es del 50% por embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
La miopatía por GNE se ha reportado en todo el mundo en aproximadamente 4,000 pacientes.
Las estimaciones de prevalencia varían de 18.46 casos por millón a 95.42 casos por millón.
Esto sugiere que podría haber muchas personas aún sin diagnóstico.¹
Se han identificado pacientes con miopatía por GNE en todo el mundo, incluyendo Asia, Europa, Medio Oriente, Australia y América del Norte. Agrupaciones de mutaciones específicas entre diferentes etnias son prevalentes en descendientes japoneses y judíos persas, lo que sugiere un origen ancestral de estas mutaciones específicas. La incidencia de la enfermedad es similar en hombres y mujeres.16,17
El diagnóstico de miopatía por GNE, un raro trastorno genético muscular, puede sospecharse en adultos jóvenes que presentan caída del pie, una condición en la que se dificulta levantar la parte frontal del pie, lo que provoca tropiezos frecuentes o dificultad para caminar. A medida que avanza la enfermedad, las personas afectadas pueden tener una debilidad creciente en los músculos de brazos y piernas, especialmente aquellos más distales (lejanos al centro del cuerpo), como las manos y los pies. Cuando estos síntomas están presentes, generalmente se solicita una prueba genética.¹
La prueba genética es típicamente el primer paso recomendado para evaluar la miopatía por GNE. Esta prueba puede realizarse mediante una muestra de sangre o saliva y no requiere procedimientos quirúrgicos ni invasivos. Los resultados suelen estar disponibles en pocas horas o días. Sin embargo, es importante entender que identificar ciertos cambios genéticos, como las variantes sin sentido (missense), que son cambios de una sola letra en la secuencia del ADN, no siempre significan que se afecte la función de la enzima producida por el gen. Por ello, la prueba genética por sí sola no siempre puede confirmar el diagnóstico ni descartar otras condiciones musculares.²
En estos casos, para confirmar la miopatía por GNE y determinar la gravedad y progresión de la enfermedad, se requieren evaluaciones adicionales.
Puede realizarse una biopsia muscular, que consiste en extraer una pequeña muestra de tejido muscular con una aguja para examinarla bajo el microscopio. Esta prueba ayuda a identificar cambios típicos en el músculo, como vacuolas con borde (espacios vacíos anormales dentro de las células musculares), y a veces la presencia de depósitos de proteínas como beta amiloide, o signos de inflamación.
La imagen de resonancia magnética (RM) se utiliza para visualizar el daño muscular, especialmente en brazos y piernas, y puede revelar patrones específicos que se observan con frecuencia en la miopatía por GNE, como la preservación temprana del cuádriceps (los músculos grandes en la parte frontal del muslo).³
Para las personas que ya no pueden caminar (pacientes no ambulatorios), también es importante monitorear la función cardíaca y pulmonar. Se recomiendan pruebas como el ecocardiograma (ultrasonido del corazón) y las pruebas de función pulmonar (que miden qué tan bien funcionan los pulmones) para detectar posibles complicaciones.⁴
Para evaluar la progresión de la enfermedad con el tiempo se pueden hacer algunas pruebas, que incluyen la prueba de caminata de seis minutos (6MWT), que mide cuán lejos puede caminar una persona en seis minutos; la prueba manual de fuerza muscular (MMT), que evalúa la fuerza muscular aplicando resistencia; y la Escala de Actividad Funcional GNEM (GNEM-FAS), que evalúa qué tan bien puede una persona realizar tareas diarias.⁵
Además, las personas con miopatía por GNE pueden informar sus propias experiencias y cómo la enfermedad afecta su vida diaria mediante cuestionarios estandarizados como la Escala de Clasificación Funcional.⁶
Actualmente, no existe una cura efectiva para la miopatía por GNE, y el tratamiento se limita al manejo de los síntomas. En marzo de 2024, Japón aprobó el medicamento llamado SA-ER (Acenobel) para la miopatía por GNE, pero no ha sido aprobado en Estados Unidos.
Un diagnóstico temprano garantiza que las personas afectadas reciban la mejor atención, lo que podría desempeñar un papel importante en la desaceleración de la progresión de la enfermedad. El uso excesivo de los músculos mediante actividad extenuante o el desuso debido a la inactividad prolongada podría acelerar la tasa de progresión. Las personas afectadas deben ser seguidas por un especialista en enfermedades neuromusculares.
Las sesiones periódicas de fisioterapia junto con una actividad física equilibrada han demostrado ralentizar el desgaste muscular progresivo. Los fisioterapeutas y terapeutas ocupacionales, así como los fisiatras, médicos especializados en tratar a pacientes con discapacidades o impedimentos físicos, suelen ser útiles para abordar problemas debido a la debilidad muscular. Su participación puede tener un impacto significativo en la capacidad funcional y la calidad de vida de las personas afectadas por la enfermedad. Las visitas de seguimiento anuales con el especialista neuromuscular suelen ser suficientes para evaluar la progresión de la enfermedad y abordar la fuerza muscular, la movilidad, la función y las actividades de la vida diaria.15,18
Se recomienda el asesoramiento genético y las pruebas de portadores para los miembros de la familia de las personas afectadas.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona vida información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “GNE myopathy” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Note que esta información puede ser bastante técnica por lo que recomendamos que la comparta con un profesional de la salud.
En español:
En inglés:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: GNE Myopathy.
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