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Síndrome de Hajdu Cheney

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Última actualización: 2/2/2024
Años publicados: 1992, 1995, 1997, 2005, 2017, 2020, 2024


Reconocimiento

NORD agradece a Ernesto Canalis, MD, Profesor de Cirugía y Medicina Ortopédica, Director del Centro de Investigación Esquelética de UConn Health, Codirector del Instituto Musculoesquelético de UConn, por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 16 de febrero del 2024.


Resumen

El síndrome de Hajdu-Cheney es una enfermedad genética poco común.

Los síntomas específicos y la gravedad pueden variar mucho de una persona a otra. La principal característica es la degradación del hueso (osteólisis), especialmente de los huesos más externos de los dedos de manos y pies (acroosteólisis). Otras señales y síntomas incluyen deformidades del cráneo, rasgos faciales distintivos, articulaciones anormalmente flojas (laxitud articular), una reducción grave de la masa ósea (osteoporosis) y baja estatura.

A veces hay síntomas adicionales, incluidos problemas neurológicos, anomalías del corazón que están presentes al nacer (cardiopatías congénitas) y anomalías de los riñones y del tracto urinario. La mayoría de las personas afectadas tienen un desarrollo cognitivo normal, pero en unos pocos casos puede haber leves retrasos en el desarrollo.

El síndrome de Hajdu-Cheney es causado por un cambio (variante patogénica o mutación) en el gen NOTCH2.  La herencia es autosómica dominante, pero muchos casos ocurren debido a una nueva variante genética (de novo) que no se hereda.

Una enfermedad que era conocida como “Síndrome de peroné en serpentín-riñón poliquístico” (SFPKS) ahora se considera que es sinónimo del síndrome de Hajdu-Cheney y que las personas con SFPKS, en realidad, tienen el síndrome de Hajdu-Cheney con algunos síntomas específicos que incluyen huesos largos malformados de las piernas y quistes en los riñones.

 

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Sinónimos

  • Acroosteólisis con osteoporosis y cambios en cráneo y mandíbula
  • Acroosteólisis tipo dominante
  • Artrodentoosteodisplasia
  • Síndrome de Cheney
  • Síndrome del peroné serpentino-riñón poliquístico (SFPKS)
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Signos y Síntomas

Las señales y los síntomas del síndrome de Hajdu-Cheney pueden variar mucho entre las personas afectadas. La enfermedad comienza desde el nacimiento (es congénita), pero en algunas personas puede ser más evidente durante la adolescencia y la edad adulta.

Debido al pequeño número de casos identificados, la falta de estudios clínicos amplios y la posibilidad de que otros genes influyan en el trastorno, todavía no se sabe bien todos los síntomas que puede haber y cuál es el pronóstico. Por lo tanto, es importante tener en cuenta que es posible que las personas afectadas no presenten todos los síntomas que se describen a continuación. Los padres deben hablar con el médico de sus hijos sobre su caso específico, los síntomas asociados y el pronóstico general.

Las señales y los síntomas pueden incluir:

  • Degradación de los huesos (osteólisis) que es un hallazgo característico de la enfermedad, en especial, de los huesos de los extremos como los dedos de manos y pies (acroosteólisis).
    • La acroosteólisis puede ser indolora o puede ocurrir con inflamación, dolor, hinchazón y sensaciones anormales como ardor u hormigueo (parestesia)
  • Dedos de las manos y de los pies acortados y con apariencia de palos redondeados (especialmente los dedos de las manos)
  • Disminución de la masa ósea (osteoporosis), lo que predispone a sufrir fracturas
    • Las fracturas pueden ser frecuentes
    • Los huesos de la columna vertebral, llamados vértebras, pueden ser susceptibles a fracturas por compresión, en las que las vértebras colapsan, lo que puede ser muy doloroso y causar una malformación de la columna
  • Curvatura lateral anormal de la columna (escoliosis) o redondeo anormal de la columna (cifosis)
  • Deformidad o arqueamiento de los huesos largos de brazos y piernas
  • Baja estatura en los adultos, debido a los diversos problemas de los huesos
  • Deterioro significativo en la vida diaria al final de la adolescencia o principios de la edad adulta, por los problemas esqueléticos
  • Rasgos faciales distintivos, que varían con la edad (algunos rasgos se observan durante la infancia o la niñez, mientras que otros se vuelven más evidentes con el tiempo) y que pueden incluir:
    • Ojos que parecen estar un poco más separados entre si (hipertelorismo leve)
    • Espacio aumentado entre los párpados superior e inferior
    • Ceja única y espesa sobre los ojos (sinofris)
    • Orejas de implantación baja
    • Techo de la boca (paladar) alto y arqueado de los ojos
    • Hendidura en el paladar (paladar hendido)
    • Mandíbula pequeña (micrognatia)
    • Aplanamiento de la parte media de la cara
    • Pelo áspero
    • Cuello corto con poco rango de movimiento
    • Puntos blandos del cráneo (fontanelas) y suturas que permanecen abiertos por más tiempo de lo habitual, o sea, después de los 2 años (el cráneo de un bebé tiene siete huesos y varias articulaciones llamadas suturas que están hechas de tejido fibroso resistente y elástico y separan los huesos entre sí -los puntos donde las suturas se cruzan son las fontanelas)
    • Parte de atrás de la cabeza (hueso occipital) que sobresale (batrocefalia) en los adultos
  • Anomalías dentales (comunes), incluidas:
    • Dientes permanentes que se bloquean cuando intentan salir de las encías (impactados)
    • Maloclusión dentaria, donde los dientes superiores e inferiores pueden no juntarse correctamente al morder
    • Pérdida temprana de dientes permanentes
    • Infecciones, inflamación y sangrado frecuente en las encías (enfermedad periodontal).

Señales y síntomas adicionales pueden incluir:

  • Pérdida de audición
  • Articulaciones que pueden estar anormalmente flojas y flexibles (hipermovilidad articular) y pueden moverse más allá de su rango normal
  • Defectos cardíacos (en algunos niños)
  • Anomalías del tracto urinario
  • Protrusión de partes del intestino grueso a través de una abertura cerca del ombligo (hernia umbilical).
  • Aplanamiento de la base del cráneo (platibasia, debida a que la base del cráneo es empujada hacia arriba debido a la invaginación basilar
    • La invaginación basilar ocurre cuando los huesos superiores de la columna vertebral se ubican más altos de lo normal, bloqueando el orificio en la base del cráneo por donde pasa la columna vertebral y resulta en:
      • Bloqueo del flujo del líquido que rodea el cerebro y la médula espinal (líquido cefalorraquídeo) que puede resultar en:
        • Acumulación excesiva de líquido y presión dentro del cerebro (hidrocefalia)
        • Paro respiratorio
        • Muerte súbita
      • Presencia de muchos quistes dentro de los riñones (poliquistosis renal) en algunas personas, que puede incluir:
        • Dolor en ambos lados del cuerpo entre la última costilla y la cadera (dolor en el flanco)
        • Sangre en la orina
        • Función progresivamente deficiente de los riñones (insuficiencia renal), lo que significa que los riñones no podrán eliminar eficazmente los productos de desecho de la sangre y excretarlos en la orina.
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Causas y Herencia

El síndrome de Hajdu-Cheney es causado por una mutación en el gen NOTCH2.  Los genes proporcionan instrucciones (codifican) para crear proteínas que desempeñan un papel fundamental en muchas funciones del cuerpo Cuando se produce una mutación en un gen, el producto proteico puede ser defectuoso, ineficiente, ausente o tener una función aumentada. Cuando hay una función aumentada, esto se denomina variante de ganancia de función.

El gen NOTCH2 produce la proteína NOTCH2, una proteína esencial para el correcto crecimiento y desarrollo del organismo. En el síndrome de Hajdu-Cheney hay una ganancia de la función de la proteína NOTCH2 y un aumento de la actividad de la proteína. Dependiendo de las funciones de la proteína y de dónde se produce, puede afectar muchos sistemas de órganos del cuerpo.

Todavía no se sabe muy bien la manera exacta en que estos cambios genéticos dan lugar a los síntomas del síndrome de Hajdu-Cheney.

Herencia

La herencia del síndrome de Hajdu-Cheney es autosómica dominante.

Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solo se necesita una copia mutada del gen para causar una enfermedad en particular. La mutación puede heredarse de cualquiera de los padres o puede ser una mutación nueva (de novo) en el individuo afectado, que ocurre sin haber sido heredada. El riesgo de transmitir la mutación de un padre afectado a un hijo es del 50% por cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.

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Frecuencia

El síndrome de Hajdu-Cheney es un trastorno extremadamente raro. Hasta el 2021 se ha descrito menos de 100 casos de personas afectadas, pero se desconoce la prevalencia o incidencia exacta del trastorno. Los trastornos raros a menudo no se diagnostican o se diagnostican erróneamente, lo que dificulta determinar la frecuencia real en la población general.

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Diagnóstico

El diagnóstico del síndrome de Hajdu-Cheney se basa en la identificación de los síntomas característicos y en una historia médica y familiar detallada, una evaluación clínica bien hecha y una variedad de pruebas de imagen especializadas.

Las radiografías del cráneo pueden revelar cambios característicos que incluyen suturas abiertas y una base del cráneo anormalmente aplanada. Las radiografías de la columna pueden mostrar fracturas y pérdida ósea. Se puede utilizar una prueba conocida como absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) para medir la densidad mineral ósea y detectar la presencia de osteoporosis.

Las pruebas genéticas moleculares para detectar variantes en el gen NOTCH2 pueden confirmar el diagnóstico del síndrome de Hajdu-Cheney y están disponibles como servicio de diagnóstico en laboratorios especializados.

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Tratamiento

No hay cura todavía. El tratamiento del síndrome de Hajdu-Cheney se dirige a los síntomas específicos que son evidentes en cada individuo.

Las personas afectadas pueden requerir ser consultadas por un equipo de especialistas que deben trabajar juntos y de forma coordinada para el mejor manejo. El equipo puede incluir pediatras, especialistas que evalúan y tratan trastornos del esqueleto (ortopedistas o cirujanos ortopédicos y endocrinólogos), especialistas que evalúan y tratan trastornos del corazón (cardiólogos), odontólogos, logopedas, especialistas que evalúan y tratan problemas de audición (audiólogos) y otros profesionales de la salud.

Se recomienda el asesoramiento genético a las personas afectadas y sus familias. También es fundamental el apoyo psicosocial a toda la familia.

No existen protocolos o pautas de tratamiento estandarizados para las personas afectadas. Debido a la rareza de la enfermedad, no existen investigaciones sobre posibles tratamientos que se hayan probado en un grupo grande de personas con esta enfermedad. Se han informado varios tratamientos en la literatura médica como parte de informes de casos únicos o pequeñas series de pacientes. Las investigaciones sobre posibles tratamientos serían útiles para determinar la seguridad y eficacia a largo plazo de medicamentos y tratamientos específicos para personas con síndrome de Hajdu-Cheney.

Algunas personas han sido tratadas con medicamentos que previenen la resorción ósea para tratar la osteoporosis. Normalmente, el hueso se descompone gradualmente (resorción ósea) y luego se reforma, un proceso llamado recambio óseo. Parece que el recambio óseo excesivo o acelerado contribuye a la pérdida ósea en el síndrome de Hajdu-Cheney. Sin embargo, no se ha establecido el beneficio de estos medicamentos.

Puede ser necesaria la cirugía para tratar diversas complicaciones del síndrome de Hajdu-Cheney, como hidrocefalia, anomalías de la médula espinal, paladar hendido y defectos cardíacos congénitos. Se pueden utilizar audífonos para tratar la pérdida auditiva.

Algunos pacientes han sido tratados con denosumab, un tipo de terapia biológica conocida como anticuerpo monoclonal. Un anticuerpo monoclonal se crea artificialmente en un laboratorio. En algunos casos se ha visto que el denosumab aumentó la densidad mineral ósea, pero no parece que disminuya la remodelación ósea ni la progresión de la acroosteólisis.

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Investigaciones

El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta enfermedad en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Hajdu-Cheney syndrome” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)

Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.

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Referencias

Toriello HV. Genetic Hearing Loss Associated With Musculoskeletal Disorders. In: Hereditary Hearing Loss and Its Syndromes, 3rd ed. Toriello HV, Smith SD, eds. 2013 Oxford University Press, New York, NY. pp. 322-442.

Michels VV. Hajdu-Cheney syndrome. In: NORD Guide to Rare Disorders. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, PA. 2003:11-12.

Hajdu-Cheney Syndrome (Acroosteolysis). Gorlin RJ, Cohen MM, Hennekam RCM, eds. In: Syndromes of the Head and Neck, 4th ed. Oxford University Press, New York, NY. 2001:315-318.

Canalis E, Grossman TR, Carrer M, Schilling L, Yu J. Antisense oligonucleotides targeting Notch2 ameliorate the osteopenic phenotype in a mouse model of Hajdu-Cheney syndrome. J Biol Chem. 2020;295(12):3952-3964. doi:10.1074/jbc.RA119.011440

Yu, J. and Canalis, E. The Hajdu Cheney mutation sensitizes mice to the osteolytic actions of tumor necrosis factor α.J Biol Chem. 2019 Sep 27;294(39):14203-14214. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31371452

Canalis, E. Notch in skeletal physiology and disease. Osteoporos Int. 2018 Dec;29(12):2611-2621. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30194467

Canalis E, Zanotti S. Hajdu-Cheney syndrome, a disease associated with NOTCH2 mutations. Curr Osteoporos Res. 2016;14:126-131. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27241678

Adami G, Rossini M, Gatti D, et al. Hajdu Cheney syndrome; report of a novel NOTCH2 mutation and treatment with denosumab. Bone. 2016;92:150-156. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27592446

Zanotti S, Canalis E. Notch signaling and the skeleton. Endocr Rev. 2016;37:223-253. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27074349

Canalis E, Schilling L, Yee SP, Lee SK, Zanotti S. Hajdu Cheney mouse mutants exhibit osteopenia, increased osteoclastogenesis, and bone resorption. J Biol Chem. 2016;291:1538-1551. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26627824

Deprouw C, Feydy A, Giraudet Le Quintrec JS, et al. A very rare cause of acro-osteolysis: Hajdu-Cheney syndrome. Joint Bone Spine. 2015;82:455-459. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26184537

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Canalis, E., Clinical and experimental aspects of Notch receptor signaling:  Hajdu-Cheney syndrome and related disorders.  Metabolism. 2018;80-48-56.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28941602

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Nishimura G. Acroosteolysis Dominant Type. Orphanet. June 2021. Available at: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=955 Accessed Jan 30, 2024.

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McKusick VA., ed. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Baltimore. MD: The Johns Hopkins University; Entry No:102500; Last Update:  09/21/2022. Available at: https://omim.org/entry/102500 Accessed Jan 30, 2024.

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Aprenda más

Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:

  • Orphanet, la base de dados europea de enfermedades raras.

Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:

  • Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) es un resumen completo y autorizado de genes humanos y fenotipos genéticos que está disponible gratuitamente. Debido a que OMIM está diseñado para ser utilizado principalmente por médicos y otros profesionales de salud, aunque sea abierta al público, la información es compleja y se recomienda a los usuarios que buscan información sobre una condición médica o genética personal que consulten con un médico calificado para obtener un diagnóstico y obtener respuestas a sus preguntas personales.
  • MedlinePlus, el sitio en la red de la Biblioteca Nacional de la Salud.
  • PubMed es un recurso gratuito donde se puede buscar artículos publicados de literatura médica. En la mayoría de los casos es posible ver los resúmenes del artículo y algunas veces se puede obtener la versión completa de un artículo de forma gratuita.

Vea también nuestra página en inglés de NORD: Hajdu Cheney Syndrome.

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Centros médicos con experiencia en mi enfermedad

Cuando se tiene una enfermedad rara o poco frecuente es muy importante encontrar a un médico que tenga experiencia en el diagnóstico y en el manejo.  De forma general, se recomienda que las personas con enfermedades raras busquen ser atendidas en centros médicos universitarios o terciarios ya que es más probable que los médicos que trabajan en estos centros hayan visto casos similares o tengan interés en la investigación, además de que cuentan con equipos de múltiples especialistas que trabajan en conjunto.

NORD tiene una lista de centros de excelencia en enfermedades raras que incluye muchos de los mejores centros médicos y académicos de los Estados Unidos.  Recomendamos que los pacientes compartan esta información con sus médicos para que sean referidos al centro más adecuado y conveniente. Esta lista está en expansión.

Para aprender más sobre NORD visite el siguiente enlace:  NORD en Español.

 Nota: El sitio web de la Organización Nacional de Enfermedades Raras (NORD), sus bases de datos y su contenido tienen derechos de autor de NORD. Ninguna parte del sitio web de NORD, las bases de datos o los contenidos pueden copiarse de ninguna manera, incluidos, entre otros, los siguientes: descarga electrónica, almacenamiento en un sistema de recuperación o redistribución con fines comerciales sin el permiso expreso por escrito de NORD.  Sin embargo, por la presente se otorga permiso para imprimir una copia impresa de la información sobre una enfermedad individual para su uso personal, siempre que dicho contenido no se modifique de ninguna manera y el crédito por la fuente (NORD) y el aviso de derechos de autor de NORD estén incluidos en la copia impresa. Cualquier otra reproducción electrónica u otras versiones impresas está estrictamente prohibida.

 

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Programas & Recursos

Programas de asistencia RareCare®

Programas de Asistencia Adicional

Programa de Asistencia MedicAlert

NORD y la Fundación MedicAlert se han asociado en un nuevo programa para brindar protección a pacientes con enfermedades raras en situaciones de emergencia.

Aprende más https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/medicalert-assistance-program/

Programa de Apoyo Educativo de Enfermedades Raras

Asegurarse de que los pacientes y los cuidadores estén equipados con las herramientas que necesitan para vivir su mejor vida mientras manejan su condición rara es una parte vital de la misión de NORD.

Aprende más https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/rare-disease-educational-support/

Programa de descanso para cuidadores raros

Este programa de asistencia, primero en su tipo, está diseñado para los cuidadores de un niño o adulto diagnosticado con un trastorno raro.

Aprende más https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/caregiver-respite/

Organizaciones de pacientes


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