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Última actualización: January 05, 2023
Años publicados: 1989, 1994, 1996, 1997, 2003, 2004, 2005, 2007, 2011, 2014, 2016, 2019, 2023
La preparación del reporte en ingles fue asistida por el Dr. Charles J. Parker, Profesor de Medicina, División de Hematología y Malignidades Hematológicas, Facultad de Medicina Spenser Fox Eccles de la Universidad de Utah. El reporte en inglés fue traducido y modificado por Gioconda Alyea, FMD, médica genetista brasileira en mayo del 2023.
La hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH, por sus siglas en inglés) es una enfermedad rara en que los glóbulos rojos de la sangre se rompen de forma prematura.
Las células madre hematopoyéticas se crean en la médula ósea, el centro esponjoso de los huesos largos del cuerpo. La médula ósea produce células especializadas (células madre hematopoyéticas) que crecen y eventualmente se convierten en glóbulos rojos (eritrocitos), glóbulos blancos (leucocitos) y plaquetas. Algunas células madre hematopoyéticas en personas con PNH son defectuosas y, por eso, producen células sanguíneas defectuosas. Estos glóbulos rojos defectuosos de la PNH tienen una gran chance de ser destruidos por el sistema de complemento, que hace parte del sistema inmunitario de una persona.
La destrucción de glóbulos rojos (hemólisis) por el sistema de complemento resulta en episodios de hemoglobina en la orina (hemoglobinuria). La hemoglobina es el pigmento rojo, rico en hierro y que contiene oxígeno de la sangre. Las personas con hemoglobinuria pueden tener orina de color oscuro o color sangre, aunque muchas personas con hemólisis no tienen hemoglobina visible en la orina. Cuando se produce hemólisis, la pared exterior (membrana) de un glóbulo rojo se rompe (lisis) liberando hemoglobina.
Los episodios de hemoglobinuria son más evidentes por la mañana, después de que la orina se haya concentrado durante la noche durante el sueño. Sin embargo, la hemólisis en personas con PNH es un proceso constante (es decir, no ocurre solamente durante la noche) y, también, es posible que la hemoglobina en la orina no siempre sea visible. Además de la hemólisis, las personas con PNH también tienen riesgo de desarrollar coágulos de sangre (trombosis) repetidos, que pueden ser mortales. Las personas afectadas también tienen algún grado de disfunción de la médula ósea. La disfunción grave de la médula ósea resulta en niveles bajos de glóbulos rojos y blancos y plaquetas (pancitopenia). Los síntomas específicos de la PNH varían mucho de una persona a otra y, por lo general, las personas afectadas no presentan todos los síntomas asociados con esta enfermedad.
Las señales y los síntomas de la PNH ocurren debido a la producción de células sanguíneas defectuosas y porque la médula ósea no produce suficientes células sanguíneas. Los síntomas específicos y la progresión de esta enfermedad varían mucho de una persona a otra. Algunas personas pueden tener síntomas leves que son estables durante muchos años; otros pueden tener síntomas graves que pueden progresar y causar complicaciones muy graves.
Es importante saber que las personas afectadas pueden no tener todos los síntomas que se describen a continuación.
La hemólisis crónica puede resultar en las siguientes señales y síntomas:
Si la hemólisis es grave, se pueden desarrollar síntomas adicionales, que incluyen:
Mas o menos el 15% al 30% de las personas con PNH desarrollan coágulos de sangre, especialmente en las venas (trombosis venosa). La razón exacta por la que las personas con PNH desarrollan coágulos de sangre no se comprende completamente. Además de los glóbulos rojos, las células madre hematopoyéticas defectuosas también pueden producir plaquetas defectuosas. Algunos investigadores creen que estas plaquetas defectuosas son anormalmente propensas a formar coágulos de sangre. La hemólisis crónica también puede contribuir al desarrollo de coágulos de sangre. Los coágulos de sangre pueden transportarse a través del torrente sanguíneo a varias áreas del cuerpo, lo que puede provocar complicaciones potencialmente mortales.
Los coágulos de sangre pueden reducir o interrumpir el flujo de sangre a varios órganos, especialmente al estómago, el hígado y el cerebro. Los síntomas específicos asociados con la trombosis venosa dependen del área específica del cuerpo afectada. Por ejemplo:
Todos las personas afectadas con PNH tienen algún grado de disfunción de la médula ósea. Las personas con disfunción leve de la médula ósea pueden no tener ningún síntoma o tener sólo síntomas leves. Las personas con disfunción grave de la médula ósea pueden tener niveles bajos de glóbulos rojos y blancos y plaquetas (pancitopenia). Los glóbulos rojos llevan oxígeno al cuerpo, los glóbulos blancos ayudan a combatir las infecciones y las plaquetas permiten que el cuerpo forme coágulos para detener el sangrado. Un nivel bajo de glóbulos rojos circulantes se conoce como anemia. Un nivel bajo de glóbulos blancos se conoce como leucopenia. Un nivel bajo de plaquetas se conoce como trombocitopenia.
Las personas con anemia pueden tener cansancio, mayor necesidad de dormir, debilidad, aturdimiento, mareos, irritabilidad, dolores de cabeza, piel pálida, dificultad para respirar (disnea) y síntomas cardíacos, incluido dolor en el pecho. Las personas con leucopenia tienen un mayor riesgo de contraer infecciones bacterianas y fúngicas. Las personas con trombocitopenia son más susceptibles a un exceso de hematomas después de una lesión mínima y sangrado espontáneo de las membranas mucosas, especialmente las de las encías y la nariz. Las mujeres pueden tener una mayor pérdida de sangre menstrual (menorragia).
Muchas personas con PNH pueden tener a la misma vez otro trastorno relacionado conocido como anemia aplásica adquirida. Algunas personas pueden tener mielodisplasia. Aunque se desconoce la relación exacta entre estos trastornos, los investigadores ahora creen que la PNH surge de una falla autoinmune de la médula ósea, que es la causa de la mayoría de los casos de anemia aplásica adquirida y algunos casos de mielodisplasia. En casos raros, la PNH eventualmente puede convertirse en leucemia aguda. Se desconoce el motivo de esta transformación.
Hay dos factores necesarios para el desarrollo de la PNH: una mutación somática adquirida del gen PIGA, que afecta a una o más células madre hematopoyéticas creando células sanguíneas defectuosas “PNH”, y un proceso que conduce a la multiplicación y expansión de estas células madre defectuosas.
Lo más probable es que la PNH surja en personas que tienen insuficiencia medular autoinmunitaria, como ocurre en la mayoría de los casos de la anemia aplásica adquirida. Los investigadores creen que en la PNH las células madre defectuosas sobreviven al ataque equivocado del sistema inmunitario y se multiplican, mientras que las células madre sanas se destruyen, lo que resulta en el desarrollo de la PNH. La razón por la que las células defectuosas sobreviven mientras que las células sanas son destruidas no se comprenden por completo, pero parece deberse a que la célula PNH tiene una mayor capacidad de sobrevivir que las células normales, cuando hay un ataque inmunitario a la médula ósea.
La mutación en el gen PIGA es una mutación somática, lo que significa que ocurre después de la concepción, en las células del cuerpo y no en las células germinales, y, por lo tanto, no se hereda y no se transmite a los hijos. Esta mutación se produce de forma aleatoria, sin motivo aparente (esporádicamente).
En la PNH, esta mutación ocurre en una sola célula madre hematopoyética (trastorno clonal), que luego se multiplica y expande. La razón por la que las células de la PNH se expanden y multiplican no se comprende completamente. Los investigadores creen que otros factores, como mutaciones genéticas secundarias o factores inmunitarios, pueden ser necesarios para que las células de la PNH se expandan y multipliquen. Por lo tanto, aunque la mutación del gen PIGA es necesaria para el desarrollo de PNH, esta mutación por sí sola no es suficiente para causar la PNH. En unos pocos casos, se ha demostrado que este factor adicional es una segunda mutación somática (aparte de PIGA) que le da a la célula mutante una ventaja de crecimiento.
El gen PIGA produce una proteína que es esencial para la creación (biosíntesis) de anclajes de glicosil fosfatidilinositol (GPI). Estos anclajes permiten que algunas proteínas (proteínas ancladas a GPI) se adhieran a la membrana de una célula. En las células con una mutación del gen PIGA, los anclajes GPI no se forman y, en consecuencia, las proteínas ancladas a GPI no pueden unirse a las membranas de las células. Algunas de estas proteínas ancladas a GPI sirven para proteger las células del sistema inmunitario. En consecuencia, la falta de estas proteínas de superficie hace que las células sanguíneas de la “PNH” sean extremadamente susceptibles a la destrucción por una parte del sistema inmunitario conocida como sistema del complemento.
El sistema del complemento es un grupo complejo de proteínas que trabajan juntas para combatir infecciones en el cuerpo. Estas proteínas responden a bacterias, virus u otras sustancias extrañas en el cuerpo y trabajan con glóbulos blancos para destruir material extraño en el cuerpo. En las personas con PNH, el sistema del complemento destruye por error las células sanguíneas “PNH” debido a la falta de proteínas ancladas a GPI que normalmente protegen a las células sanguíneas de la actividad del sistema del complemento.
Se cree que la PNH afecta a hombres y mujeres en igual número, aunque algunos estudios muestran un poco más de mujeres afectadas. La prevalencia se estima entre 0,5 y 1,5 por millón de personas en la población general. El trastorno se ha descrito en personas de muchos orígenes étnicos y se ha identificado en todas las áreas del mundo. El trastorno puede ocurrir con mayor frecuencia en personas del Sudeste Asiático o del lejano oriente que tienen mayores tasas de anemia aplásica. El trastorno puede afectar a personas de cualquier edad. La edad mediana al diagnóstico es alrededor de los 30 años.
La PNH se informó por primera vez en la literatura médica en la segunda mitad del siglo XIX. El trastorno se denominó hemoglobinuria paroxística nocturna debido a la creencia errónea de que la hemólisis y la subsiguiente hemoglobinuria ocurrían sólo en episodios intermitentes (paroxísticamente) y con mayor frecuencia durante la noche (nocturna). Sin embargo, mientras que la hemoglobinuria puede aparecer paroxísticamente, la hemólisis continúa tanto durante el día como durante la noche.
Se puede sospechar un diagnóstico de PNH en las personas que tienen síntomas de hemólisis intravascular (como hemoglobinuria, concentración anormalmente alta de LDH en suero) sin causa conocida. Se puede hacer un diagnóstico basado en una evaluación clínica completa, un historial detallado del paciente y una variedad de pruebas especializadas. La principal prueba de diagnóstico para las personas con sospecha de PNH es la citometría de flujo, un análisis de sangre que puede identificar las células de PNH (células sanguíneas a las que les faltan proteínas ancladas a GPI).
El tratamiento de la PNH está dirigido a los síntomas específicos que están presentes en cada individuo e incluye una variedad de opciones terapéuticas diferentes.
En 2007, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el medicamento eculizumab (Soliris) como tratamiento para la PNH. Este es el primer fármaco aprobado para este trastorno. Eculizumab no cura la PNH, pero detiene la descomposición de los glóbulos rojos y puede reducir el riesgo de trombosis y mejorar la calidad de vida en general. Eculizumab actúa bloqueando el sistema del complemento del cuerpo que, sin darse cuenta, destruye los glóbulos rojos de la PNH. Debido a que bloquea parte del sistema inmunológico natural del cuerpo, eculizumab aumenta el riesgo de infecciones meningocócicas. Por lo tanto, los pacientes deben vacunarse con una vacuna meningocócica al menos dos semanas antes de recibir la primera dosis de eculizumab. En 2009, la agencia reguladora nacional de atención médica de Canadá, Health Canada, aprobó eculizumab (Soliris) para el tratamiento de pacientes con PNH en Canadá.
En 2018, la FDA aprobó ravulizumab (Ultomiris) para el tratamiento de la hemólisis de la PNH. Ravulizumab funciona de manera idéntica a eculizumab y se demostró que no es clínicamente inferior a eculizumab. Ravulizumab se administra cada ocho semanas, mientras que eculizumab se administra cada dos semanas.
En 2021, la FDA aprobó pegcetacoplan (Empaveli) para tratar adultos con PNH. En comparación con eculizumab y ravulizumab que bloquean el quinto componente del complemento (C5), pegcetacoplan bloquea el tercer componente del complemento (C3). En consecuencia, pegcetacoplan bloquea tanto la hemólisis extravascular como la intravascular, mientras que eculizumab y ravulizumab bloquean la hemólisis intravascular pero no la extravascular. Los pacientes que permanecen anémicos (particularmente si se requieren transfusiones) debido a hemólisis extravascular a pesar del tratamiento con eculizumab o ravulizumab pueden beneficiarse del tratamiento con pegcetacoplan. Pegcetacoplan se administra como infusión subcutánea (que el propio paciente puede hacer) por dos o, en algunos casos, tres veces por semana.
El tratamiento adicional para la PNH es sintomático y de apoyo y varía según la edad del paciente, el estado de salud general, la presencia de trastornos asociados, la gravedad de la PNH y el grado de insuficiencia subyacente de la médula ósea.
Algunas personas con PNH reciben suplementos de ácido fólico (folato) para garantizar que el suministro de folato sea adecuado a medida que aumenta la demanda cuando la médula ósea intenta compensar la anemia hemolítica de la PNH aumentando la producción de glóbulos rojos (eritropoyesis) en la médula ósea. Se debe administrar hierro suplementario a las personas con deficiencia de hierro, que puede ocurrir debido a la destrucción de los glóbulos rojos y la consiguiente pérdida de hierro en la orina.
Algunos médicos sugieren que las personas que presentan síntomas de hemólisis deben recibir tratamiento con esteroides como la prednisona porque se cree que dicho tratamiento reduce la velocidad de destrucción de los glóbulos rojos. Sin embargo, el tratamiento con esteroides como la prednisona es controvertido porque la terapia con esteroides no es beneficiosa para todos y tiene la posibilidad de efectos secundarios graves, especialmente si la terapia se continúa durante un período prolongado.
Puede prescribirse la administración de fármacos que bloqueen la formación de coágulos sanguíneos (terapia anticoagulante). Algunas personas pueden recibir tratamiento anticoagulante a largo plazo. El uso de anticoagulantes debe controlarse estrictamente debido al riesgo de sangrado excesivo debido al bajo número de plaquetas en algunas personas.
Las personas con PNH y con el síndrome de Budd-Chiari pueden recibir tratamiento con terapia trombolítica, en la que se usan ciertos medicamentos para descomponer o disolver los coágulos de sangre. Este tratamiento requiere experiencia en el manejo de los posibles efectos secundarios de estos medicamentos, ya que el riesgo de eventos adversos (particularmente sangrado) es alto.
La única terapia curativa para personas con PNH es el trasplante de médula ósea. Sin embargo, debido a tener muchos riesgos, se hace solamente en las personas que presentan complicaciones graves, como insuficiencia grave de la médula ósea o formación repetida de coágulos sanguíneos potencialmente mortales.
La forma específica de trasplante de médula ósea que se usa con más frecuencia para tratar la PNH es un trasplante alogénico (alotransplante) de médula ósea. Durante un alotrasplante de médula ósea, la médula ósea de una persona afectada se destruye generalmente mediante quimioterapia, inmunoterapia, radiación o alguna combinación de estos tratamientos y se reemplaza con médula ósea sana obtenida de un donante. La médula del donante se trasplanta por vía intravenosa en el cuerpo de la persona receptora y “viaja” al hueso donde eventualmente comienza a producir nuevas células sanguíneas.
Los mejores resultados en los trasplantes se consiguen cuando el donante de la médula ósea es un(a) hermano(a) de la persona afectada que tiene un tipo HLA idéntico. Sin embargo, en algunas personas, es necesaria la búsqueda de un donante compatible no emparentado. El trasplante de médula ósea puede curar la disfunción subyacente de la médula ósea y puede eliminar las células madre defectuosas de la PNH.
Los tratamientos con medicamentos para la hemólisis de la PNH no tienen efecto sobre la disfunción subyacente de la médula ósea que afecta a muchas personas con PNH, pero las personas que tienen insuficiencia grave de la médula ósea pueden tratarse con terapia inmunosupresora, ciertos medicamentos que suprimen la actividad del sistema inmunitario. Esta forma de tratamiento puede ser beneficiosa en casos de PNH en los que hay síntomas de insuficiencia de la médula ósea. Si bien la terapia inmunosupresora puede restaurar la función de la médula ósea, no erradica el clon de PNH. Los medicamentos inmunosupresores más utilizados, solos o combinados, son la globulina antitimocítica (ATG), la ciclosporina y eltrombopag.
Algunas personas con PNH con recuentos sanguíneos bajos pueden recibir tratamiento con transfusiones de sangre. Este tratamiento consiste en administrar transfusiones de glóbulos rojos para corregir la anemia, transfusiones de plaquetas para tratar o prevenir hemorragias graves y antibióticos para tratar o prevenir infecciones. Las personas afectadas que son elegibles para un trasplante de médula ósea no deben, si es posible, recibir transfusiones de sangre porque las transfusiones de sangre reducen las posibilidades de un trasplante exitoso.
En algunos casos, las personas con PNH pueden recibir tratamiento con factores de crecimiento artificiales (sintéticos). Los factores de crecimiento son proteínas que normalmente se encuentran en el cuerpo y que estimulan la médula ósea para producir células sanguíneas. La eritropoyetina (EPO) es un factor de crecimiento producido por los riñones que estimula la médula ósea para producir glóbulos rojos. Epogen, Procrit y Aranesp son formas de eritropoyetina. La terapia con factores de crecimiento de glóbulos rojos puede disminuir la necesidad de transfusiones de sangre.
Las personas con PNH que tienen niveles bajos de glóbulos blancos pueden recibir factores de crecimiento como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) que estimulan la médula ósea para producir granulocitos (un tipo de glóbulo blanco que combate las infecciones bacterianas).
Algunas personas con PNH pueden recibir tratamiento con andrógenos, que son hormonas masculinas que estimulan la médula ósea para que produzca glóbulos rojos. La terapia con andrógenos, como el danazol, puede ayudar a mejorar los síntomas de la anemia.
Varios inhibidores del complemento nuevos para el tratamiento de la PNH se están sometiendo a ensayos clínicos en seres humanos. Algunos de estos nuevos tratamientos funcionan como eculizumab y ravulizumab al bloquear el quinto componente del complemento y algunos inhiben el complemento en otros sitios.
Iptacopan recibió la designación innovadora de la FDA para el tratamiento de la PNH y recientemente mostró resultados favorables de eficacia y seguridad en un estudio de fase III en comparación con eculizumab o ravulizumab en pacientes con PNH con anemia residual. Iptacopan es un inhibidor oral del factor B del complemento (fB), un componente esencial de la vía alternativa del complemento (la parte del sistema del complemento que inicia la hemólisis de los glóbulos rojos de la PNH). Por lo tanto, al bloquear el factor B, la activación del complemento en la PNH eritrocitos se inhibe, previniendo la hemólisis intravascular y extravascular.
Participar en un estudio de investigación puede ser beneficioso. El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones en el siguiente enlace: https://clinicaltrials.gov/. Use “Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria” como su término de búsqueda. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio (en inglés).
Parker CJ, Ware RE. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. In: Wintrobes Clinical Hematology, 14th ed. Greer JP, Rodgers GM, Glader B, et al., eds. 2019 Wolters Kluwer. Philadelphia, PA. pp. 783-822.
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Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. MedlinePlus. Available at: https://medlineplus.gov/genetics/condition/paroxysmal-nocturnal-hemoglobinuria/
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