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Trastornos del movimiento paroxístico asociados con PRRT2

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Última actualización: 6/28/23
Años publicados: 2023


Reconocimiento

NORD agradece a Madeline Cesarone, estudiante de asesoramiento genético, Baylor College of Medicine, Kate Richardson, MS, CGC y Hope Northrup, MD, McGovern Medical School, UTHealth Houston, por la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 6 de julio del 2023.


Resumen

Los trastornos del movimiento paroxístico asociados con PRRT2 son un grupo de trastornos del movimiento y convulsiones raros causados por cambios (variantes patogénicas o mutaciones) en el gen PRRT2.  Estos trastornos incluyen un espectro de trastornos específicos que incluyen discinesia cinesigénica paroxística (PKD), epilepsia infantil familiar benigna (BFIE), discinesia cinesigénica paroxística con convulsiones infantiles (PKD/IC) y migraña hemipléjica (HM). Es importante tener en cuenta que estos trastornos también pueden tener diferentes causas genéticas.

Se informa que los trastornos del movimiento paroxístico asociados con PRRT2 tienen expresividad variable y penetrancia reducida. La expresividad variable significa que en una misma condición genética puede haber una variedad de síntomas diferentes. La penetrancia reducida implica en que no todas las personas con la misma enfermedad tienen síntomas.

En la discinesia cinesigénica paroxística PRRT2 los síntomas comienzan en la niñez o la adolescencia. Se caracteriza por ataques repentinos de movimientos involuntarios que pueden ser tanto unilaterales (un lado del cuerpo) como bilaterales (ambos lados del cuerpo). El término cinesigénico significa que los episodios de movimientos anormales se desencadenan por un movimiento repentino o por la intención de moverse, mientras que el término paroxístico significa que los movimientos anormales van y vienen con el tiempo. Muchos episodios de PKD duran menos de un minuto, pero los pacientes pueden tener varios en un día, algunos de hasta 100.

La BFIE se define por crisis parciales complejas o epilepsia que comienza en el primer año de vida y se resuelve a los 2 años. viejo. Los pacientes pueden tener múltiples convulsiones por día que ocurren cada 2-3 horas en promedio.

PKD/IC es una combinación de PKD y BFIE, lo que significa que la persona afectada tiene tanto convulsiones como episodios de PKD de movimiento involuntario.

Las migrañas hemipléjicas son un tipo específico de migraña con aura, donde las migrañas se asocian con debilidad motora temporal (transitoria) o parálisis temporal de la mitad del cuerpo (hemiparesia).

Los trastornos del movimiento paroxístico asociados con PRRT2 incluyen un espectro amplio de enfermedades paroxísticas.

El gen PRRT2 tiene instrucciones para fabricar (codificar) una proteína que participa en la liberación de neurotransmisores. Los neurotransmisores son sustancias químicas que llevan mensajes (señales químicas) de una célula nerviosa a la célula del cuerpo necesaria (que puede ser otra célula nerviosa o muscular). Los neurotransmisores sanos van constantemente entre las células para llevar mensajes e instrucciones. El funcionamiento inadecuado de los neurotransmisores puede causar una desregulación de las señales en el sistema nervioso central de una persona (cerebro y médula espinal). Cuando las células nerviosas no reciben las señales adecuadas, puede provocar problemas médicos que pueden afectar a las personas con trastornos del movimiento paroxístico asociados con PRRT2.

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Signos y Síntomas

Como comentado anteriormente, los trastornos del movimiento paroxístico asociados con PRRT2 incluyen varias enfermedades paroxísticas:

Discinesia cinesigénica paroxística (PKD)

El principal trastorno del movimiento asociado con PRRT2 es la discinesia cinesigénica paroxística (PKD). Este es el tipo más común de discinesia paroxística. Los ataques de PKD a menudo ocurren en los niños pequeños y se cree que son inducidos por movimientos repentinos, que pueden incluir sobresaltos, comenzar a correr después de caminar, situaciones de estrés o respiración rápida y profunda (hiperventilación).

Alrededor del 10% de las personas informan que antes de un ataque tienen entumecimiento o parestesia en las extremidades o la cara que, a menude, se describe como una sensación de hormigueo en las áreas afectadas. Los ataques se caracterizan por:

  • Contracciones musculares anormales (distonía)
  • Episodios de movimientos no deseados e incontrolables, a menudo de los músculos de los brazos, las piernas, la cara y el cuerpo (coreoatetosis)
  • Movimientos irregulares y con frecuencia violentos del hombro y del brazo mientras están despiertos (balismo)
  • La mayoría de los ataques son breves y duran entre unos pocos segundos y un minuto, pero se ha informado que algunos duran hasta cinco minutos.

Existe una variabilidad grande en la frecuencia de los ataques que van desde uno por semana a 100 por día. La edad promedio de inicio de la PKD es de 10 años, pero puede oscilar entre 1 y 20 años, y los ataques se vuelven menos frecuentes con la edad. Los desencadenantes comunes de los episodios son el estrés, la falta de sueño, la fiebre y la ansiedad.

Migraña hemipléjica

Las migrañas hemipléjicas son un tipo raro de migraña con síntomas sensoriales llamados aura que pueden incluir destellos de luz, puntos ciegos u hormigueo. Esto puede causar parálisis temporal en un lado del cuerpo. A menudo se acompañan de otros síntomas neurológicos, como alteraciones visuales, confusión y dificultad para hablar. Los desencadenantes comunes de las migrañas hemipléjicas son el estrés, la ansiedad, el calor o la luz. La edad de inicio de las migrañas hemipléjicas puede ser tan temprana como la niñez tardía, pero se observan más comúnmente durante la pubertad o la edad adulta temprana. Puede haber unos pocos ataques de migraña por semana hasta sólo uno por mes. La duración de los ataques de migraña también varía mucho, desde solo quince minutos hasta tres días. Las personas informan que la frecuencia de las migrañas disminuye con el tiempo y muchos afirman una remisión completa durante la edad adulta. También se ha documentado que hay mejoría de las migrañas hemipléjicas durante el embarazo.

Epilepsia infantil benigna

Las convulsiones infantiles familiares benignas (BFIS, por sus siglas en inglés) son una forma rara de epilepsia que generalmente comienza durante los primeros doce meses de vida en niños por lo demás sanos. Esta condición se caracteriza por movimientos espasmódicos repentinos, desviación de los ojos o miradas fijas y, a menudo, se desencadena por excitación o fiebre. Estas convulsiones se caracterizan por ser autolimitadas, lo que significa que se detienen por sí solas sin intervención y no se sabe que causen ningún daño neurológico a largo plazo. Debido a esto, normalmente no se requiere tratamiento. Muchas veces, las convulsiones disminuyen en gran medida o se resuelven por completo en la primera infancia.

Otras condiciones menos comunes incluyen:

Ataxia episódica

La ataxia episódica es un trastorno neurológico caracterizado por episodios recurrentes de inestabilidad y falta de coordinación que varían en duración. Los síntomas adicionales que se pueden observar son debilidad progresiva entre episodios (debilidad entre ataques), distonía y desequilibrio al caminar (ataxia). A menudo, estos síntomas se deben a diferencias en el cerebelo, la parte del cerebro que controla el equilibrio para caminar y pararse. Los episodios de ataxia son desencadenados por estrés, la cafeína, los cambios hormonales y la fatiga. Se desconoce el mecanismo que provoca los episodios. Se ha observado que los síntomas a veces desaparecen por sí solos o la gravedad disminuye.

Tortícolis paroxística

La tortícolis paroxística es una condición rara en la que hay episodios recurrentes de ladear la cabeza asociados con irritabilidad, vómitos, hipotonía, malestar general (malestar) y/o palidez (apariencia pálida). El inicio comienza en la infancia y generalmente se resuelve entre los dos y los cinco años con una frecuencia de dos a tres veces al mes, pero disminuye a medida que el niño crece. Los episodios suelen durar alrededor de diez minutos, pero se ha informado que duran hasta dos meses. Se ha propuesto que un episodio es un precursor de las migrañas en niños mayores. Actualmente no existe un tratamiento específico para esta condición. Muchas familias han usado medicamentos de venta libre para el dolor y las náuseas para ayudar en el tratamiento con diversos grados de éxito.

Discinesia paroxística no cinesigénica familiar

La discinesia no cinesigénica paroxística familiar es una condición en la que hay movimientos involuntarios unilaterales o bilaterales. Por lo general, los episodios se desencadenan por el alcohol, el té, el café, la emoción, el estrés, la fatiga o pueden ser espontáneos. El inicio de estos episodios es típicamente en la primera infancia o en la adolescencia temprana, pero puede ocurrir hasta los 50 años. Pueden variar de minutos a horas, pero rara vez ocurren más de una vez al día.

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Causas y Herencia

Los trastornos del movimiento paroxístico asociados con PRRT2 son causados por cambios (variantes patogénicas o mutaciones) en el gen PRRT2. Los genes son el manual de instrucciones del cuerpo para crear proteínas que desempeñan funciones críticas en el cuerpo. Cada persona tiene dos copias de cada gen, una heredada de cada padre. Cuando ocurre una variante patogénica en un gen, la proteína codificada por este gen no funciona bien. Dependiendo de la función de la proteína, puede afectar muchas partes del cuerpo.

El gen PRRT2 proporciona instrucciones para una proteína involucrada en la liberación de neurotransmisores (mensajeros químicos) en el cerebro. Los neurotransmisores son necesarios para la comunicación adecuada entre el cerebro y el resto del cuerpo. Las mutaciones en el gen PRRT2 resultan en una proteína PRRT2 anormalmente corta que provoca un desequilibrio en los niveles de neurotransmisores y hace que la comunicación entre las células del cerebro no funcione correctamente, lo que genera problemas médicos.

El gen PRRT2 contiene instrucciones para fabricar (codificar) la proteína llamada proteína transmembrana 2 rica en prolina que ayuda en la transmisión sináptica. Actualmente, hay más de 90 variantes patogénicas reportadas, siendo c.649dup (p.R217Pfs*8) la variante patogénica presente en el 80% de los individuos afectados. La mayoría de las variantes patogénicas conocidas son variantes sin sentido o de cambio de marco que conducen al truncamiento de la proteína (creando una proteína más corta o más pequeña).

Además, se han identificado pacientes con una microdeleción 16p11.2. Esta es una deleción en el cromosoma 16 que incluye el gen PRRT2 además de otros genes vecinos. Esto sucede en menos del 1% de las personas afectadas. De manera similar, las mutaciones en el gen PRRT2 homocigotas (mutaciones que afectan a las personas con dos cambios genéticos, uno en cada una de sus dos copias del gen PRRT2) ocurren menos del 1 % de las veces y, por lo general, causan individuos más gravemente afectados.

Los trastornos del movimiento paroxístico asociados con PRRT2 se heredan de forma autosómica dominante. Esto significa que una persona solamente necesita una única variante patogénica (también conocida como heterocigota) en el gen PRRT2 para tener problemas médicos. El gen mutado se puede heredar de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de un cambio genético que comenzó de nuevo en el individuo (conocido como mutación de novo). Aproximadamente el 90% de las variantes patogénicas se heredan de un padre. Los varones y las mujeres tienen el mismo nivel de riesgo de ser afectados, y el riesgo de transmitir un gen mutado a la descendencia es del 50 % por cada embarazo.

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Frecuencia

En un artículo de Ebrahimi-Fakhari, et al en 2015, se informaron alrededor de 600 personas con PRRT2-BFIE, 560 con PRRT2-PKD y 210 con PRRT2-PKD/IC. Este grupo también estimó que la prevalencia de PRRT2-PKD es de 1:150.000 individuos. PRRT2-PKD parece ser 1,5 veces más común en hombres que en mujeres. Sin embargo, los trastornos raros como los trastornos del movimiento paroxístico asociados con PRRT2 a menudo no se diagnostican o se diagnostican erróneamente, lo que dificulta determinar la frecuencia real en la población general.

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Diagnóstico

El diagnóstico de los trastornos del movimiento paroxístico asociados con PRRT2 se basa en los resultados de las pruebas genéticas moleculares que identifican la mutación causante de la enfermedad (patogénica) en el gen PRRT2.

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Tratamiento

Actualmente no existe una cura para los trastornos del movimiento paroxístico asociados con PRRT2. El tratamiento para los pacientes se basa en qué problemas médicos están presentes en una persona. Muchas veces, el tratamiento y la gestión pueden ser realizados por un neurólogo además del proveedor de atención primaria (PCP) o el pediatra del paciente. Se recomienda asesoramiento genético para las personas afectadas y sus familias. El apoyo psicosocial para toda la familia también es esencial.

Los casos de PKD y las convulsiones infantiles se pueden tratar con fármacos antiepilépticos (FAE), siendo la carbamazepina la más eficaz. La fenitoína, el valproato, la oxcarbazepina, la lamotrigina, el levetiracetam o el topiramato son otras opciones eficaces. Si las convulsiones duran más de cinco minutos o hay varias convulsiones juntas al mismo tiempo, los individuos a menudo responden bien a una clase de medicamentos llamados benzodiazepinas. Para reducir la frecuencia de las convulsiones, también es importante tratar la fiebre de inmediato con medicamentos estándar de venta libre.

No existe un tratamiento específico para las migrañas hemipléjicas, pero se pueden controlar con medicamentos para las migrañas típicas con aura con medicamentos que puedan llevar a una disminución del flujo sanguíneo al corazón (isquemia). Los episodios se tratan principalmente con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como ibuprofeno, aspirina y naproxeno, así como antieméticos para prevenir las náuseas. Ha habido algunos informes que muestran éxito con el uso de ketamina intranasal al inicio de un ataque.

En cuanto a la tortícolis paroxístico, actualmente no existe tratamiento, pero las familias han usado medicamentos de venta libre para el dolor y las náuseas para ayudar en el tratamiento con diversos grados de éxito. Dado que se sospecha que es un signo de migraña, se utilizan AINE y antieméticos para ayudar a tratarla.

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Investigaciones

El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre los trastornos del movimiento paroxístico asociados con PRRT2 en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov.   Use el término “PRRT2 gene” o busque por enfermedad individual como  paroxysmal kinesigenic dyskinesia, benign familial infantile epilepsy, paroxysmal kinesigenic dyskinesia with infantile convulsions y hemiplegic migraine para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)

Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu

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Referencias

Greene KA, Lu V, Luciano MS, et al. Benign paroxysmal torticollis: Phenotype, natural history, and quality of life. Pediatric Research. 2021;90(5):1044-1051. doi:10.1038/s41390-020-01309-1

Riant F, Roos C, Roubertie A, et al. Hemiplegic migraine associated with prrt2 variations.Neurology. 2021;98(1). doi:10.1212/wnl.0000000000012947

Zhao S, Li L, Chen Y, et al. Functional study and pathogenicity classification of PRRT2 missense variants in PRRT2‐related disorders. CNS Neuroscience & Therapeutics. 2019;26(1):39-46. doi:10.1111/cns.13147

Ebrahimi-Fakhari D, Saffari A, Westenberger A, Klein C. The evolving spectrum of PRRT2-associated paroxysmal diseases. Brain. 2015;138(12):3476-3495.doi:10.1093/brain/awv317

Méneret A, Gaudebout C, Riant F, Vidailhet M, Depienne C, Roze E. PRRT2 mutations and paroxysmal disorders. European Journal of Neurology. 2013;20(6):872-878. doi:10.1111/ene.12104

Gardiner AR, Bhatia KP, Stamelou M, et al. PRRT2 gene mutations: From paroxysmal dyskinesia to episodic ataxia and hemiplegic migraine. Neurology. 2012;79(21):2115-2121. doi:10.1212/wnl.0b013e3182752c5a

Riant F, Roze E, Barbance C, et al. PRRT2 mutations cause hemiplegic migraine. Neurology. 2012;79(21):2122-2124. doi:10.1212/wnl.0b013e3182752cb8

Jen JC, Graves TD, Hess EJ, Hanna MG, Griggs RC, Baloh RW. Primary episodic ataxias: Diagnosis, pathogenesis and treatment. Brain. 2007;130(10):2484-2493. doi:https://doi.org/10.1093/brain/awm126

Ebrahimi-Fakhari D, Moufawad El Achkar C, Klein C. PRRT2-Associated Paroxysmal Movement Disorders. 2018 Jan 11. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2023. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK475803/ Accessed June 12, 2023.

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Aprenda más

Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:

  • Orphanet, la base de dados europea de enfermedades raras.

Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:

  • GeneReviews es un recurso internacional para médicos que proporciona información sobre condiciones hereditarias en un formato estandarizado, que cubre diagnóstico, manejo y asesoramiento genético para pacientes y sus familias. Cada capítulo está escrito por uno o más expertos en la afección o enfermedad específica y pasa por un riguroso proceso de edición y revisión por pares antes de publicarse en línea.
  • PubMed es un recurso gratuito donde se puede buscar artículos publicados de literatura médica. En la mayoría de los casos es posible ver los resúmenes del artículo y algunas veces se puede obtener la versión completa de un artículo de forma gratuita.
  • Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) es un resumen completo y autorizado de genes humanos y fenotipos genéticos que está disponible gratuitamente. Debido a que OMIM está diseñado para ser utilizado principalmente por médicos y otros profesionales de salud, aunque sea abierta al público, la información es compleja y se recomienda a los usuarios que buscan información sobre una condición médica o genética personal que consulten con un médico calificado para obtener un diagnóstico y obtener respuestas a sus preguntas personales.
  • MedlinePlus, el sitio en la red de la Biblioteca Nacional de la Salud tiene informaciones sobre el gen PRRT2.

Vea también nuestra página en inglés de NORD: PRRT2-Associated Paroxysmal Movement Disorders

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Centros médicos con experiencia en mi enfermedad

Cuando se tiene una enfermedad rara o poco frecuente es muy importante encontrar a un médico que tenga experiencia en el diagnóstico y en el manejo.  De forma general, se recomienda que las personas con enfermedades raras busquen ser atendidas en centros médicos universitarios o terciarios ya que es más probable que los médicos que trabajan en estos centros hayan visto casos similares o tengan interés en la investigación, además de que cuentan con equipos de múltiples especialistas que trabajan en conjunto.

 

NORD tiene una lista de centros de excelencia en enfermedades raras que incluye muchos de los mejores centros médicos y académicos de los Estados Unidos.  Recomendamos que los pacientes compartan esta información con sus médicos para que sean referidos al centro más adecuado y conveniente. Esta lista está en expansión.

Para aprender más sobre NORD visite el siguiente enlace:  NORD en Español.

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