Última actualización:
02/13/2023
Años publicados: 1987, 1988, 1989, 1995, 1996, 2000, 2007, 2008, 2012, 2015, 2018
NORD agradece a Amy D. Shapiro, MD, directora médica del Centro de Hemofilia y Trombosis de Indiana, por la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 22 de agosto del 2023.
La hemofilia B es un trastorno hemorrágico genético poco común en el que las personas afectadas tienen niveles insuficientes de una proteína sanguínea llamada factor IX. El factor IX es un factor de coagulación. Los factores de coagulación son proteínas especializadas necesarias para la coagulación de la sangre, el proceso mediante el cual la sangre sella una herida para detener el sangrado y promover la curación. Las personas afectadas con hemofilia B no sangran más rápido que las personas no afectadas, sino que sangran por más tiempo. Esto se debe a que les falta una proteína implicada en la coagulación de la sangre y no pueden detener eficazmente el flujo de sangre de una herida, lesión o sitio de sangrado. A esto a veces se le llama sangrado prolongado o episodio hemorrágico.
La hemofilia B se clasifica como leve, moderada o grave según el nivel de actividad del factor IX. En casos leves, los síntomas de sangrado pueden ocurrir sólo después de una cirugía, lesión o procedimiento dental. En algunos casos moderados y más graves, los síntomas de sangrado pueden ocurrir después de una lesión menor o de forma espontánea, es decir, sin una causa identificable.
La hemofilia B es causada por cambios (mutaciones) en el gen del factor IX (F9) en el cromosoma X. La hemofilia B afecta principalmente en hombres, pero algunas mujeres que portan el gen pueden tener síntomas de sangrado leves o, en raras ocasiones, graves.
La hemofilia B, también conocida como deficiencia de factor IX o enfermedad de Christmas, es el segundo tipo más común de hemofilia. El trastorno se informó por primera vez en la literatura médica en 1952 en un paciente llamado Stephen Christmas. La familia con hemofilia B más famosa fue la de la reina Victoria de Inglaterra. A través de sus descendientes, el trastorno se transmitió a las familias reales de Alemania, España y Rusia y, por lo tanto, la hemofilia B también se conoce como la “enfermedad real”.
Aunque el enfoque de este informe es la forma genética o hereditaria de hemofilia B, cabe señalar que se puede desarrollar otra forma llamada hemofilia B adquirida, más comúnmente en etapas posteriores de la vida. Una persona con hemofilia B adquirida no nace con la afección. La hemofilia B adquirida es causada por la producción de anticuerpos por parte del cuerpo contra su propia proteína factor IX. Los anticuerpos contra el factor IX destruyen el factor IX circulante en la sangre y provocan síntomas de sangrado. La hemofilia B adquirida es extremadamente rara; la mayoría de los casos de hemofilia adquirida se dan en personas con hemofilia A.
Los síntomas y la gravedad de la hemofilia B pueden variar mucho de una persona a otra. La hemofilia B puede variar de leve a moderada a grave. Las personas con hemofilia leve tienen niveles de factor IX entre 5% y 40% de lo normal; aquellos con hemofilia moderada tienen niveles de factor del 1% al 5% de lo normal; y las personas con hemofilia grave tienen niveles de factor inferiores al 1% de lo normal. La edad en que una persona se da cuenta de que tiene hemofilia B, conocida como edad del diagnóstico, y la frecuencia de los episodios hemorrágicos dependen de la cantidad de factor IX presente en la sangre y de los antecedentes familiares.
En casos leves de hemofilia B, se observa que:
Las personas con hemofilia B moderada, se observa que:
En casos de hemofilia B grave se observa que:
Es importante saber que las personas con una forma moderada o grave de hemofilia pueden tener sangrado espontáneo en cualquier órgano, incluidos los riñones, el estómago, los intestinos y el cerebro.
Los casos graves de hemofilia B suelen aparecer temprano durante la infancia o la niñez y sin un tratamiento preventivo (llamado profilaxis), un niño pequeño puede tener de dos a cinco episodios de sangrado espontáneo por mes.
A los bebés se les diagnostica hemofilia B sobre la base de antecedentes familiares conocidos de hemofilia o después de que desarrollan sangrado después de la circuncisión, otro procedimiento neonatal o, en algunos casos, sangrado dentro del cerebro, llamado sangrado intracraneal, como resultado del parto.
Si a un bebé no se le diagnostica al nacer, se puede sospechar de hemofilia si el niño presenta hematomas excesivos o sangrado profundo de los tejidos en áreas como los músculos de las nalgas debido a caídas mientras aprende a caminar; sangrado en las articulaciones; o sangrado prolongado en la boca debido a una lesión como una caída o hematomas anormales o sangrado con vacunas.
Existe una forma inusual de deficiencia de factor IX llamada hemofilia B Leyden. La hemofilia B Leyden lleva el nombre del lugar de los Países Bajos donde se describió por primera vez. Dependiendo de la mutación de Leyden particular de la hemofilia B presente, existen niveles indetectables de factor IX presentes en las primeras etapas de la vida que aumentan con el tiempo. En la mediana edad, estos pacientes tienen niveles de factor IX en el extremo inferior del rango normal y, por lo tanto, es posible que ya no requieran tratamiento para los episodios hemorrágicos. La hemofilia B Leyden representa aproximadamente el 3% de todos los casos de hemofilia B.
La hemofilia B es causada por mutaciones en el gen F9. El gen F9 se encuentra en el cromosoma X y, por tanto, se hereda como un rasgo recesivo ligado al cromosoma X. En aproximadamente el 30% de los casos nuevos de hemofilia B, el gen alterado aparece espontáneamente sin antecedentes familiares previos.
El gen F9 contiene instrucciones para crear la proteína del factor IX. Las mutaciones en el gen F9 pueden provocar niveles deficientes de proteína funcional del factor IX. Los síntomas hemorrágicos asociados con la hemofilia B ocurren debido a esta deficiencia.
Herencia
Los trastornos recesivos ligados al cromosoma X son afecciones causadas por un gen alterado en el cromosoma X. Las mujeres tienen dos cromosomas X (XX). Si sólo uno de sus cromosomas X contiene una variación de un gen que causa una enfermedad, se les llama “portadores” de ese trastorno. Las mujeres portadoras de hemofilia pueden experimentar síntomas de sangrado que pueden estar relacionados con su nivel de actividad del factor IX; Como los portadores tienen una copia normal de sus otros cromosomas X, los niveles de portadores suelen ser más altos que los de los hombres afectados.
Los varones tienen un cromosoma X y un cromosoma Y (XY). Por lo tanto, si un hombre hereda un cromosoma X de su madre que contiene un gen que causa el trastorno, desarrollará el trastorno. Los hombres con un cromosoma X que contiene el gen que causa el trastorno transmitirán ese gen a todas sus hijas. Estas hijas serán portadoras si el cromosoma X que heredan de su madre es normal o tendrán hemofilia si heredan de su madre otro gen causante del trastorno; esto es raro. Un hombre no puede transmitir un gen ligado al cromosoma X a sus hijos porque los hombres solo transmiten su cromosoma Y a sus hijos. En cada embarazo, las mujeres portadoras de un trastorno ligado al cromosoma X tienen un 25% de posibilidades de que cada hija sea portadora; un 25% de posibilidades de tener una hija no portadora; un 25% de posibilidades de tener un hijo con el trastorno; y un 25% de posibilidades de tener un hijo no afectado.
La hemofilia B ocurre en aproximadamente 1 de cada 25.000 nacimientos masculinos. Es menos prevalente que la hemofilia A, que ocurre en aproximadamente 1 de cada 5.000 nacimientos masculinos. Aunque muchas mujeres portadoras de hemofilia B no presentan síntomas, se estima que entre el 10% y el 25% desarrollarán síntomas leves y también se han reportado mujeres con síntomas moderados y graves. Todas las razas y grupos étnicos se ven afectados por igual.
A las personas con hemofilia B grave generalmente se les diagnostica alrededor del nacimiento o dentro de los primeros 1 o 2 años de vida; aquellos con hemofilia B moderada, de cinco a seis años; y es posible que las personas con hemofilia B leve no sean diagnosticadas hasta más adelante en la vida e incluso en la edad adulta.
El diagnóstico de hemofilia B se realiza prestando atención a lo siguiente: los antecedentes personales de hemorragia del paciente, los antecedentes familiares de hemorragia y herencia del paciente, y las pruebas de laboratorio. Se necesitan varias pruebas especializadas diferentes para confirmar un diagnóstico de hemofilia B.
Para determinar si una persona tiene hemofilia B, se utilizan pruebas de coagulación sanguínea especializadas que miden cuánto tiempo tarda la sangre en coagularse. La prueba inicial es el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT). Si los resultados de la prueba de aPTT son anormales, se deben utilizar análisis de sangre más específicos para determinar si la causa del aPTT anormal se debe a una deficiencia del factor IX/hemofilia B, factor VIII/hemofilia A u otro factor de coagulación.
Un análisis del factor específico también determina el nivel de gravedad de la deficiencia de factor. Cabe señalar que el aPTT no es sensible para detectar hemofilia B leve. Si se sospecha este diagnóstico, se debe realizar un nivel de actividad específico del factor IX incluso ante un aPTT normal.
Una vez que a una persona se le diagnostica hemofilia B, se puede identificar la mutación específica en el gen F9 responsable de causar la hemofilia. Identificar el tipo de mutación puede ayudar a determinar el riesgo de un individuo de desarrollar un inhibidor, una complicación grave en personas con hemofilia grave.
Cuando las personas con hemofilia son expuestas a concentrados de factor para reemplazar el factor de coagulación, el sistema inmunológico podría percibir a los concentrados como una proteína ajena al cuerpo (antígenos) y desarrollan anticuerpos neutralizantes, llamados inhibidores, contra los concentrados, lo que resulta en que el concentrado de factor de coagulación reemplazado sea ineficaz.
Comprender la mutación específica del gen F9 también puede ayudar a identificar a las mujeres portadoras dentro de una familia, ya que los niveles de factor IX no son adecuados para determinar el estado de portadora.
El tratamiento fundamental de la hemofilia B es reemplazar el factor IX para lograr una coagulación sanguínea adecuada y prevenir complicaciones asociadas al trastorno. Actualmente, la sustitución del factor IX para alcanzar un nivel suficiente se realiza habitualmente utilizando productos recombinantes o con productos derivados de sangre o plasma humanos. Muchos médicos y organizaciones sanitarias voluntarias favorecen el uso del factor IX recombinante porque no contiene proteínas de la sangre humana. Las donaciones de sangre humana conllevan un riesgo muy pequeño de transmitir infecciones virales como la hepatitis y el VIH; sin embargo, las técnicas más nuevas para detectar y tratar las donaciones de sangre hacen que este riesgo sea muy bajo o insignificante.
Las mujeres portadoras que tienen síntomas de sangrado pueden necesitar terapia de reemplazo de factor después del parto debido a sangrado posparto o para procedimientos dentales y quirúrgicos dependiendo de su nivel de actividad del factor IX.
Opciones de tratamiento actuales
Factor IX recombinante: La terapia con factor IX recombinante es el tratamiento recomendado para personas con hemofilia B. Los productos de factor IX recombinante se fabrican en un laboratorio. Estos productos son genéticamente modificados y no contienen proteínas animales ni humanas y no se derivan de sangre humana; se considera que no hay riesgo de que se transmitan enfermedades virales con este tratamiento. En los EE. UU., los productos de factor IX recombinante actualmente disponibles son BeneFIX, Rixubis, Ixinity, Alprolix Idelvion y Rebinyn.
Concentrados de factor IX derivados del plasma: Hay dos categorías principales de concentrados de factor IX derivados del plasma disponibles; productos derivados del plasma altamente purificados y productos derivados del plasma de pureza intermedia. Los productos derivados del plasma provienen de donaciones humanas de sangre o plasma. Los productos altamente purificados están esencialmente libres de otras proteínas de factores de coagulación y se les retira cualquier virus mediante diversos métodos. Hay dos productos de alta pureza disponibles en EE. UU., AlphaNine SD y Mononine. Los productos de pureza intermedia contienen factor IX y cantidades variables de otras proteínas de factores de coagulación y están inactivados viralmente; sin embargo, rara vez se usan en los Estados Unidos y no se recomiendan para el tratamiento de la deficiencia de FIX.
Plasma fresco congelado: el plasma fresco congelado se deriva de sangre humana y se usa para tratar pacientes con deficiencia de factor IX sólo si no se dispone de concentrado de factor IX. El plasma fresco congelado contiene todos los factores de coagulación de la sangre, pero no está inactivado viralmente, o sea, puede contener virus que pueden transmitir una enfermedad. Además, el plasma fresco congelado es ineficiente para elevar la actividad del factor IX a un nivel hemostático.
Terapia génica: en 2022, la FDA aprobó una terapia génica llamada etranacogene dezaparvovec (Hemgenix) para tratar a adultos con hemofilia B que actualmente usan terapia de profilaxis con factor IX, tienen hemorragia actual o pasada grave, que pone en peligro su vida, o tienen episodios de sangrado espontáneos graves y repetidos. Este producto es un tratamiento en que se da un gen para el factor IX.
El documento en el enlace a continuación del Consejo Asesor Médico y Científico (MASAC) de la Fundación Nacional de Hemofilia brinda recomendaciones para el tratamiento de la hemofilia: (en inglés)
https://www.hemophilia.org/sites/default/files/document/files/259_treatment.pdf
Regímenes de tratamiento para la hemofilia
Las personas con hemofilia B leve o moderada pueden recibir tratamiento de reemplazo según sea necesario para tratar un episodio hemorrágico. Esto se llama terapia de infusión episódica y se usa para detener un sangrado que ya ha comenzado. Las personas con hemofilia B grave pueden recibir infusiones periódicas para prevenir episodios de sangrado. Esto se llama terapia profiláctica y tiene como objetivo prevenir las hemorragias antes de que ocurran. Se ha demostrado que la terapia profiláctica reduce muchas complicaciones asociadas con el sangrado recurrente, como daño articular y hemorragia intracraneal en pacientes con hemofilia A y B grave. Los padres y las personas afectadas pueden aprender para administrar el factor IX en casa. La terapia domiciliaria es especialmente importante para personas con enfermedad grave, pero también es importante para la hemofilia moderada y leve, ya que la infusión de concentrado de factor IX es más eficaz para limitar el sangrado cuando se administra dentro de la hora siguiente al inicio del episodio hemorrágico.
Complicaciones
Reacciones a la infusión: Las personas con deficiencia de factor IX pueden tener picazón, urticaria, enrojecimiento de la piel o, con poca frecuencia, sibilancias durante o inmediatamente después de la infusión de reemplazo con FIX. Las reacciones a la infusión se observan con mayor frecuencia en personas que utilizan plasma fresco congelado, dónde la reacción suele ser similar a una reacción alérgica a alguna parte de la sangre del donante. Estas reacciones generalmente se pueden tratar con medicamentos antihistamínicos y corticosteroides; sin embargo, siempre se debe notificar a un médico.
Puede ocurrir una reacción importante a la infusión en la hemofilia B con el uso de concentrados de factor IX; estos son poco comunes, pero deben reconocerse rápidamente para la seguridad y el seguimiento del paciente. Si los síntomas se desarrollan o son graves, se debe suspender la infusión y el paciente debe notificar inmediatamente a su médico y debe ser atendido en la sala de emergencias. Las reacciones a la infusión en las personas afectadas con deficiencia grave de factor IX pueden estar asociadas con el desarrollo de inhibidores.
Inhibidores: Se estima que < 5 % de las personas con hemofilia B grave desarrollan “inhibidores” contra la terapia de reemplazo del factor IX. Los inhibidores son anticuerpos creados por el sistema inmunológico del cuerpo para combatir sustancias extrañas o invasoras, como toxinas o bacterias. El sistema inmunológico puede reconocer el factor IX de reemplazo como “extraño” y crear anticuerpos o “inhibidores” contra él. Estos anticuerpos destruyen el factor de reemplazo y afectan la eficacia del tratamiento estándar. En tales casos, se utiliza un tratamiento alternativo para tratar el sangrado. Además, se puede instaurar una terapia para erradicar estos anticuerpos. La terapia se llama terapia de inducción de tolerancia inmune. La terapia de inducción de tolerancia inmune se intenta con menos frecuencia en pacientes con hemofilia B e inhibidores que en hemofilia A con inhibidores debido al riesgo de reacciones alérgicas, enfermedad renal y menor tasa de éxito.
El desarrollo de inhibidores se considera el problema más grave en la atención de la hemofilia en la actualidad, ya que afecta el tratamiento del paciente, el riesgo de desarrollar enfermedades de las articulaciones, el costo de la atención de la hemofilia, la morbilidad y la mortalidad. Las pruebas genéticas pueden ayudar a determinar si un individuo con deficiencia de factor IX tiene un mayor riesgo de desarrollar un inhibidor. NovoSeven RT (factor de coagulación recombinante VIIa) es un producto recombinante utilizado para el tratamiento y la prevención de hemorragias en personas con deficiencia de factor IX que no contiene ninguna proteína FIX.
En 2020, la FDA aprobó Sevenfact (factor de coagulación VIIa recombinante), otro producto recombinante que no contiene proteína FIX. Sevenfact ha sido aprobado para el tratamiento y control de episodios hemorrágicos en adultos y adolescentes de 12 años en adelante con hemofilia A o B con inhibidores.
Centros de tratamiento de hemofilia reconocidos a nivel federal: la evidencia ha demostrado que las personas con hemofilia se benefician significativamente al recibir atención de un centro de tratamiento de hemofilia reconocido a nivel federal. Estos centros especializados brindan atención integral a personas con hemofilia, incluido el desarrollo de planes de tratamiento específicos, monitoreo y seguimiento de las personas afectadas y atención médica de última generación.
El tratamiento en un centro de tratamiento de hemofilia garantiza que las personas y sus familiares serán atendidos por un equipo de atención médica profesional que incluye médicos, enfermeras, fisioterapeutas, trabajadores sociales y asesores genéticos con experiencia en el tratamiento de personas con hemofilia. Para localizar un centro de tratamiento de hemofilia, visite el sitio web de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades en: https://www.cdc.gov/ncbddd/hemophilia/HTC.html
Para conocer un poco de la historia sobre las opciones del tratamiento lea abajo:
Historia de las opciones de tratamiento
Hasta la década de 1960, no existía un tratamiento confiable para la hemofilia. Los pacientes que eran tratados con transfusiones de sangre total, que era una opción de tratamiento ineficaz ya que la sangre total no contiene cantidades suficientes de factor de coagulación y no consigue parar el sangrado. Durante este tiempo, las personas a menudo padecían hemorragias repetidas en las articulaciones o en el sistema nervioso central, lo que provocaba daños articulares permanentes, convulsiones y una variedad de trastornos intelectuales y del movimiento permanentes. La esperanza de vida promedio de un hombre con hemofilia grave durante este tiempo era de 12 años.
Crioprecipitado: A mediados de la década de 1960, la Dra. Judith Pool descubrió el crioprecipitado, un material derivado del plasma humano rico en factor de coagulación VIII, el factor de coagulación deficiente en personas con hemofilia A. El crioprecipitado se deposita en el fondo de los recipientes de plasma congelado cuando descongelado a temperatura del refrigerador y al calentarse a temperatura ambiente, el crioprecipitado vuelve a la solución. En su forma congelada, el crioprecipitado se almacenó en bancos de sangre y se administró a personas con hemofilia A en lugar de sangre entera o plasma. El efecto del factor VIII más concentrado que se encuentra en el crioprecipitado, en comparación con la sangre completa, fue una formación más rápida de coágulos sanguíneos y una disminución de los problemas asociados con los episodios hemorrágicos. Sin embargo, el crioprecipitado no contiene factor IX y ya no se recomienda su uso en los Estados Unidos para el tratamiento de la hemofilia.
Concentrados de factores de coagulación derivados del plasma: A finales de los años 1960 y principios de los años 1970, los factores de coagulación estuvieron disponibles en formas más concentradas que permanecían estables como polvos cuando se almacenaban a temperatura de refrigerador. Esto permitió a los pacientes con hemofilia almacenar y administrar el factor de coagulación en casa sin supervisión médica. El primer producto de factor IX disponible fue de pureza intermedia (PCC) y fue aprobado para su uso en los EE. UU. en 1969.
Uno de los principales problemas de la terapia temprana con factores fue que los productos disponibles procedían del plasma humano. Esto conllevaba el riesgo de transmitir virus como la hepatitis A, B y C y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) del donante al paciente. Hasta mediados de la década de 1980, muchas personas que recibían productos de factor se infectaban con uno o más de estos virus debido a la incapacidad de examinar eficazmente a los donantes o tratar el concentrado para inactivar los virus.
Productos recombinantes: No fue hasta finales de los 80 y principios de los 90 que se informó sobre la eficacia de los productos de factor recombinante y se comercializaron los productos. En 1992, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó el primer concentrado de factor VIII modificado genéticamente. En 1997 estuvo disponible el primer producto de factor IX recombinante. El uso de concentrados de factor genéticamente modificados puede eliminar el riesgo de infecciones transmitidas por la sangre o enfermedades transmisibles dependiendo del método de fabricación y la exposición o el uso de proteínas humanas o animales en el proceso de fabricación. (vea arriba las opciones de tratamiento actuales).
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre la hemofilia B en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “hemophilia B” pare ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
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National Hemophilia Foundation. Medical and Scientific Advisory Council (MASAC) recommendation regarding the use of recombinant clotting factor products with respect to pathogen transmission. https://www.hemophilia.org/Researchers-Healthcare-Providers/Medical-and-Scientific-Advisory-Council-MASAC/MASAC-Recommendations/MASAC-Recommendation-Regarding-the-Use-of-Recombinant-Clotting-Factor-Products-with-Respect-to-Pathogen-Transmission May 6, 2014. Accessed June 6, 2018.
Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Hemophilia B.
Cuando se tiene una enfermedad rara o poco frecuente es muy importante encontrar a un médico que tenga experiencia en el diagnóstico y en el manejo. De forma general, se recomienda que las personas con enfermedades raras busquen ser atendidas en centros médicos universitarios o terciarios ya que es más probable que los médicos que trabajan en estos centros hayan visto casos similares o tengan interés en la investigación, además de que cuentan con equipos de múltiples especialistas que trabajan en conjunto.
NORD tiene una lista de centros de excelencia en enfermedades raras que incluye muchos de los mejores centros médicos y académicos de los Estados Unidos. Recomendamos que los pacientes compartan esta información con sus médicos para que sean referidos al centro más adecuado y conveniente. Esta lista está en expansión.
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NORD y la Fundación MedicAlert se han asociado en un nuevo programa para brindar protección a pacientes con enfermedades raras en situaciones de emergencia.
Aprende más https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/medicalert-assistance-program/Asegurarse de que los pacientes y los cuidadores estén equipados con las herramientas que necesitan para vivir su mejor vida mientras manejan su condición rara es una parte vital de la misión de NORD.
Aprende más https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/rare-disease-educational-support/Este programa de asistencia, primero en su tipo, está diseñado para los cuidadores de un niño o adulto diagnosticado con un trastorno raro.
Aprende más https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/caregiver-respite/