Síndrome de Netherton

Resumen

El síndrome de Netherton es un trastorno genético poco frecuente que afecta la piel, el cabello y el sistema inmunológico. Se caracteriza por piel escamosa, cabello escaso y delgado, y una mayor susceptibilidad a alergias, así como piel seca, descamada y enrojecida (eccema atópico). Los síntomas aparecen al nacer y pueden ser graves y potencialmente mortales, pero tienden a mejorar en la edad adulta. El síndrome de Netherton es causado por cambios (mutaciones o variantes) en el gen SPINK5. La herencia es autosómica recesiva.

El síndrome de Netherton forma parte de un grupo de enfermedades de la piel (cutáneas) que son llamadas ictiosis. Estas enfermedades causan descamación de la piel debido a anomalías en cómo las células cutáneas se desarrollan y desprenden. La barrera cutánea está defectuosa en el síndrome de Netherton, lo que aumenta el riesgo de infección. Los síntomas y su gravedad varían de persona a persona.

Se requiere una prueba genética para diagnosticar el síndrome de Netherton. Aunque no cura ni existe un tratamiento específico aprobado para esta enfermedad, hay muchas opciones disponibles para mejorar los síntomas.

Las diferentes características del síndrome de Netherton fueron descritos por diferentes médicos en diferentes momentos. Los hallazgos cutáneos fueron descritos por Comèl en 1949, y los hallazgos relacionados con el cabello fueron descritos por Netherton en 1958. En 1964, Wilkinson describió la combinación de estos hallazgos cutáneos y capilares, junto con el aumento del riesgo de alergias, que ahora definen los síntomas característicos del síndrome de Netherton.¹

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Sinónimos

• Síndrome del cabello de bambú
• Síndrome de Comèl-Netherton
• Eritrodermia ictiosiforme con hipotricosis e hiper-IgE
• Ictiosis, síndrome de Netherton
• SN

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Signos y Síntomas

Las tres señales y síntomas que se consideran típicas dl síndrome de Netherton son:²

• Ictiosis linearis circumflexa: una afección cutánea en que hay placas rojas (eritematosas) circulares con bordes escamosos que se extienden por el cuerpo.
• Tricorrexis invaginata (cabello de bambú): cambios en el tallo del cabello que hacen que este sea fino, corto y frágil.
• Mayor tendencia a desarrollar alergias (atopía).

Los síntomas varían entre las personas y tienden a mejorar con la edad. Por ejemplo, algunas personas solo presentan ictiosis linearis circumflexa.²

En los recién nacidos, por lo general, no hay ictiosis linearis circumflexa pero muchas veces se desarrolla más tarde en la niñez o en la adultez. En algunos casos, las personas afectadas continúan con los mismos síntomas cutáneos que tenían cuando eran bebés.²

Los síntomas cutáneos pueden aparecer inmediatamente después del nacimiento o tardar unas semanas en desarrollarse, e incluyen:^3,4

• Piel escamosa y enrojecida (eritema) generalizada al nacer o en las primeras semanas de vida
• Presencia de una membrana gruesa y cerosa cubriendo toda la piel conocida como membrana colodión que está presente al nacer.

El defecto característico del cabello puede no ser notado al nacer, ya que todos los bebés tienen cabello escaso en sus primeros meses de vida.⁴

• Más adelante, pueden aparecer áreas de pérdida de cabello, y el cabello del cuero cabelludo que crece suele ser seco, opaco y corto
• Las cejas y las pestañas también pueden ser afectadas.

Otras características adicionales incluyen:^2,4

• Mayor predisposición a alergias, como:
  • Múltiples alergias alimentarias
  • Fiebre del heno (alergias a sustancias en el aire)
  • Asma y eccema
• Talla baja
• Crecimiento lento
• Insuficiencia pancreática (falta de enzimas digestivas)
• Discapacidades intelectuales

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Causas y Herencia

El síndrome de Netherton es causado por variantes en el gen SPINK5, ubicado en el cromosoma 5q32. Este gen codifica una enzima llamada inhibidor tipo Kazal linfeoepitelial (LEKTI), que actúa como un freno en la actividad de ciertas proteasas (enzimas que digieren proteínas) en la piel.²

El defecto en la enzima LEKTI en el síndrome de Netherton provoca una hiperactividad de las proteasas llamadas calicreínas, lo que resulta en:

• Menos capas en la capa externa de la piel (estrato córneo).
• Disminución en la producción de ceramidas (grasas que hidratan la piel y la protegen de infecciones).^2,6

El gen SPINK5 también afecta los folículos pilosos, lo que explica los síntomas relacionados con el cabello.

Además, las variantes en el gen SPINK5 parecen influir en el sistema inmunológico:

• La mayoría de las personas con este síndrome tienen niveles elevados de anticuerpos IgE y eosinófilos, ambos relacionados con respuestas alérgicas.²

Herencia

La herencia del síndrome de Netherton es autosómica recesiva.²    

La herencia autosómica recesiva es una de las formas de herencia, en que un gen alterado (mutado) se puede transmitir a través de padres para hijos(as). Un trastorno autosómico recesivo significa que dos copias de un gen mutado deben estar presentes en la persona afectada para que la enfermedad ocurra.  Ambos padres portan el gen alterado (mutado) pero no tienen signos de la enfermedad). En cada embarazo hay un 50% de probabilidades de que el niño nazca con un gen normal y un gen mutado (sea portador como los padres y no tiene la enfermedad), hay un 25% de probabilidades de que el niño nazca con dos genes normales (sea normal), y un 25% de probabilidades de que tenga dos genes mutados y tenga la enfermedad.

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Frecuencia

Se estima que el síndrome de Netherton afecta a entre 1 y 9 personas por cada millón, y se cree que ocurre en 1 de cada 200,000 recién nacidos.6,7 Las mujeres son más afectadas que los hombres.⁷

Dado que algunos pacientes solo presentan síntomas cutáneos leves que pueden ser diagnosticados erróneamente como otras afecciones dermatológicas, se sospecha que el síndrome de Netherton está subdiagnosticado. Alrededor del 20% de los casos de eritema (enrojecimiento de la piel) en recién nacidos se atribuyen al síndrome de Netherton.²

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Enfermedades con síntomas similares

El síndrome de Netherton es un tipo de ictiosis y puede confundirse con otras formas de ictiosis que presentan síntomas cutáneos similares. Las ictiosis, o “trastornos de la cornificación,” es un término general para un grupo de trastornos cutáneos que causan escamas en la piel. Las ictiosis se caracterizan por anomalías en el ciclo de crecimiento y desprendimiento de la piel, como:⁸

• Crecimiento normal, pero desprendimiento lento
• Crecimiento acelerado en comparación con el desprendimiento
• Desprendimiento acelerado en comparación con el crecimiento

Otras ictiosis hereditarias y presentes al nacer (congénitas) con síntomas similares al síndrome de Netherton incluyen la eritrodermia ictiosiforme congénita y la ictiosis laminar.

Los recién nacidos con eritrodermia ictiosiforme congénita o ictiosis laminar suelen nacer con una membrana colodión que posteriormente se transforma en piel enrojecida y con  escamas gruesas en placas (en casos de ictiosis laminar) o en piel con enrojecimiento generalizado y escamas pequeñas y blancas (en casos de eritrodermia ictiosiforme congénita).

Sin embargo, las anomalías en el tallo del cabello y los problemas de alergias característicos del síndrome de Netherton no están presentes en estas formas de ictiosis. Las enfermedades también se diferencian por las variantes genéticas que causan sus síntomas.^8-10

Otros trastornos con síntomas cutáneos similares incluyen:

• Psoriasis eritrodérmica
• Dermatitis atópica o seborreica
• Ictiosis exfoliativa

Sin embargo, estas afecciones afectan la piel, pero no tienen los hallazgos relacionados con el cabello o con el sistema inmunológico del síndrome de Netherton.²

Otras condiciones con hallazgos cutáneos, pérdida de cabello y crecimiento deficiente incluyen:

• Acrodermatitis enteropática
• Síndrome de dermatitis grave, múltiples alergias y desnutrición metabólica.

El síndrome de Netherton se diferencia de estas enfermedades por la tricorrexis invaginata (anomalía característica del tallo del cabello) y el aumento de alergias.²

Trastornos de inmunodeficiencia primaria, como:

• Síndrome de hiper-IgE
• Síndrome de Omenn

Estos trastornos comparten hallazgos cutáneos similares y niveles elevados de IgE, pero no presentan tricorrexis invaginata.^2,11

El síndrome de piel descamativa tipo B, un trastorno hereditario que causa una deficiencia de la proteína corneodesmosina (necesaria para mantener intacta la capa externa de la piel), comparte síntomas cutáneos, alérgicos y de crecimiento deficiente con el síndrome de Netherton.²

El síndrome de Netherton puede diagnosticarse y diferenciarse de estos trastornos mediante pruebas específicas.

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Diagnóstico

El diagnóstico del síndrome de Netherton se basa en:

• La presencia de enfermedades alérgicas junto con al menos uno de los síntomas característicos (ictiosis linearis circumflexa o tricorrexis invaginata).
• Antecedentes familiares de síndrome de Netherton.
• Pruebas genéticas que confirmen variantes en el gen SPINK5 consistentes con la enfermedad, y que en muchos casos son la única manera de diagnosticar la enfermedad.

Se recomienda el diagnóstico prenatal para las personas que tienen antecedentes familiares de la enfermedad.²

En algunas personas se puede necesitar hacer otras pruebas antes de pedir las pruebas genéticas:²

• El síndrome de Netherton debe sospecharse en cualquier recién nacido con eritrodermia o en niños con síntomas cutáneos de ictiosis linearis circumflexa o eccema que no mejoran con el tratamiento.
• Las personas que tienen cabello escaso y frágil pueden hacerse pruebas para tricorrexis invaginata mediante el examen del cabello bajo un microscopio o dermatoscopio. Como solamente una parte del cabello puede estar afectada, se deben tomar muestras de múltiples áreas del cuero cabelludo y cejas.²

En casos con signos poco claros, las pruebas histológicas (examen microscópico de la piel) y las pruebas para detectar la enzima LEKTI afectada pueden apoyar el diagnóstico si muestran que la enzima está ausente.²

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Tratamiento

No hay cura todavía. El tratamiento del síndrome de Netherton depende de la edad y los síntomas específicos de la persona afectada.

Los recién nacidos con eritrodermia deben ser monitoreados en el hospital y tratados para:²

• Deshidratación
• Infección
• Desnutrición, si ocurre.

 Para los niños y adultos las recomendaciones incluyen el uso regular de emolientes y cremas hidratantes aplicados varias veces al día, especialmente después del baño, para proteger la barrera cutánea.¹²

Si la piel presenta signos de infección, se pueden prescribir antibióticos tópicos o sistémicos. Además, el uso de antisépticos, como baños de lejía diluida, puede ayudar a prevenir infecciones de la piel.^2,4

Otras recomendaciones de tratamiento incluyen:¹³

• Antihistamínicos orales: Para controlar la picazón y los síntomas relacionados con el eccema.
• Medicamentos tópicos:⁶
  • Corticoesteroides tópicos.
  • Retinoides tópicos.
  • Queratolíticos tópicos (como derivados de urea o ácido láctico) para tratar las escamas (su uso puede estar limitado por la irritación de la piel y debe reservarse para niños mayores)
  • Inhibidores de la calcineurina tópicos y calcipotriol (un tipo de crema de vitamina D).

Dado que las personas con síndrome de Netherton tienen riesgo de tener una deficiencia de vitamina D, se recomiendan suplementos de esta vitamina.⁶

La fototerapia expone la piel a luz ultravioleta y puede alterar las células inmunitarias en la piel. Sin embargo, debe usarse con precaución y por períodos limitados, ya que las personas con síndrome de Netherton tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de piel.

Se recomienda que los pacientes se sometan a exámenes regulares de la piel para detectar signos tempranos de cáncer.²

Para abordar las alergias alimentarias, se puede introducir gradualmente el alérgeno en pequeñas cantidades por vía oral para reducir la reactividad del sistema inmunológico.⁶

El tratamiento con inmunoglobulina intravenosa consiste en administrar anticuerpos de personas sanass para alterar la disfunción inmunitaria en niños y adultos con síndrome de Netherton.²

Se recomienda la consejería genética para esclarecer los riesgos de recurrencia en futuros embarazos.¹²

En adultos con síndrome de Netherton, los medicamentos biológicos pueden tratar los síntomas generales. Estos medicamentos actúan sobre funciones específicas del sistema inmunológico. Algunos medicamentos biológicos que se han prescrito para esta enfermedad incluyen: ^2,4,14

• Infliximab
• Anakinra
• Ixekizumab
• Secukinumab
• Ustekinumab
• Dupilumab

Actualmente, se están haciendo estudios para investigar la eficacia de estos medicamentos en el tratamiento del síndrome de Netherton.

Otras terapias en investigación incluyen:⁶

• Inhibidores de calicreína: Estos inhibidores de proteasas están diseñados para reducir la hiperactividad de las calicreínas en la piel, lo que podría mejorar los síntomas cutáneos. Están siendo evaluados en forma de tópicos y de inyecciones.
• Terapias génicas tópicas: Estas terapias tendrían el objetivo de proporcionar la enzima LEKTI (que está afectada en el síndrome de Netherton) a través de bacterias empaquetadas en un ungüento cutáneo. Este enfoque se está desarrollando para aplicarse solo en las áreas de piel afectadas.¹⁵

 

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Investigaciones

El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el Clinicaltrials.gov. Use el término “Netherton syndrome” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)

Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu

 

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Referencias

1. Traupe H. The Comel-Netherton syndrome. In: The Ichtyoses. Springer; 1989:168-178.
2. Dyer JA. Netherton syndrome. UpToDate. Updated May 21, 2024. Netherton syndrome – UpToDate Accessed September 14, 2024.
3. Netherton syndrome. MedlinePlus, National Library of Medicine. Updated March 1, 2014. Netherton syndrome: MedlinePlus Genetics Accessed September 14, 2024.
4. Herz-Ruelas ME, Chavez-Alvarez S, Garza-Chapa JI, Ocampo-Candiani J, Cab-Morales VA, Kubelis-Lopez DE. Netherton syndrome: case report and review of the literature. Skin Appendage Disord. Aug 2021;7(5):346-350.
5. Netherton syndrome. Gene Skin. Netherton Syndrome (geneskin.org) Accessed September 14, 2024.
6. Barbati F, Giovannini M, Oranges T, et al. Netherton syndrome in children: management and future perspectives. Front Pediatr. 2021;9:645259.
7. Kovacheva K, Kamburova Z, Vasilev P, Yordanova I. Netherton syndrome with a novel likely pathogenic variant c.420del (p.Ser141ProfsTer5) in SPINK5 gene: a case report. Case Rep Dermatol. Jan-Dec 2024l16(1):47.
8. Ichthyosis. National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases. Reviewed September 2023. What is Ichthyosis? Definition & Causes | NIAMS (nih.gov). Accessed September 14, 2024.
9. Schmuth M, Martinz V, Janecke AR, et al. Inherited ichthyoses/generalized Mendelian disorders of cornification. Eur J Hum Genet. Feb 2013;21(2):123-133.
10. Congenital ichthyosiform erythroderma. Orphanet. Updated March 2023. https://www.orpha.net/en/disease/detail/79394 Accessed September 14, 2024.
11. Primary immune deficiency disease genetics and inheritance. National Institute of Allergy and Infectious Disease. Reviewed December 17, 2019. Primary Immune Deficiency Disease Genetics & Inheritance | NIAID: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (nih.gov) Accessed September 14, 2024.
12. Choate K. Autosomal recessive congenital ichthyoses. Updated April 26, 2024. Autosomal recessive congenital ichthyoses – UpToDate Accessed September 14, 2024.
13. About calcipotriol. National Health Service. Reviewed June 7, 2022. About calcipotriol – NHS (www.nhs.uk) Accessed September 14, 2024.
14. Pontone M, Giovannini M, Filippeschi C, et al. Biological treatments for pediatric Netherton syndrome. Front Pediatr. 2022;10:1074243.
15. Ravven W. A “living treatment” may ease a severe skin disease. UC Berkeley Research. Published October 4, 2021. A “living treatment” may ease a severe skin disease | Research UC Berkeley Accessed September 14, 2024.

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Aprenda más

Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:

Note que esta información puede ser bastante técnica por lo que recomendamos que la comparta con un profesional de la salud.

En español:

• Orphanet, la base de dados europea de enfermedades raras.

Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:

• MedlinePlus, el sitio en la red de la Biblioteca Nacional de la Salud.
• Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) es un resumen completo y autorizado de genes humanos y fenotipos genéticos que está disponible gratuitamente. Debido a que OMIM está diseñado para ser utilizado principalmente por médicos y otros profesionales de salud, aunque sea abierta al público, la información es compleja y se recomienda a los usuarios que buscan información sobre una condición médica o genética personal que consulten con un médico calificado para obtener un diagnóstico y obtener respuestas a sus preguntas personales.
• PubMed es un recurso gratuito donde se puede buscar artículos publicados de literatura médica. En la mayoría de los casos es posible ver los resúmenes del artículo y algunas veces se puede obtener la versión completa de un artículo de forma gratuita.

Vea también nuestra página en inglés de NORD: Netherton syndrome

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Centros médicos con experiencia en mi enfermedad

Cuando se tiene una enfermedad rara o poco frecuente es muy importante encontrar a un médico que tenga experiencia en el diagnóstico y en el manejo.  De forma general, se recomienda que las personas con enfermedades raras busquen ser atendidas en centros médicos universitarios o terciarios ya que es más probable que los médicos que trabajan en estos centros hayan visto casos similares o tengan interés en la investigación, además de que cuentan con equipos de múltiples especialistas que trabajan en conjunto.

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Enfermedades raras relacionadas: Síndrome de Netherton

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