Resumen
El síndrome de Koolen-de Vries (KdVS) es un trastorno genético raro caracterizado por discapacidad intelectual y múltiples señales y síntomas.
Las características frecuentes en personas con KdVS incluyen problemas de alimentación en la infancia, debilidad muscular (hipotonía) en niños pequeños, problemas del desarrollo, retraso del habla/lenguaje, dificultades de aprendizaje y discapacidad intelectual leve a moderada, epilepsia (en aproximadamente 1 de cada 3 personas), rasgos faciales característicos, dificultad para ver de cerca (hipermetropía), pérdida auditiva, articulaciones flexibles, pies planos y curvatura de la columna vertebral y/o anomalías congénitas.
Los niños y adultos afectados suelen ser sociables y amigables, aunque también pueden tener problemas de conducta como hiperactividad y comportamiento compulsivo. Otras señales y síntomas pueden incluir testículos que no han descendido al escroto (criptorquidia), displasia de cadera, y defectos del corazón presentes al nacer, así como anomalías en la vejiga, el tracto urinario y/o el cerebro.
El síndrome de Koolen-de Vries es causado por una deleción o un cambio (variante patogénica o mutación) en el gen KANSL1.
Actualmente no existe cura. El tratamiento está dirigido a manejar los síntomas específicos.
El síndrome de microdeleción 17q21.31 fue descubierto en 2006 por tres grupos de investigación independientes. En 2012 se estableció que el gen KANSL1 era el causante del KdVS. El síndrome lleva el nombre de los genetistas neerlandeses David A. Koolen y Bert B. A. de Vries, quienes ayudaron a descubrir el síndrome en 2006 y el gen KANSL1 en 2012.
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Sinónimos
- Síndrome de microdeleción 17q21.31
- KdVS
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Signos y Síntomas
Las señales y los síntomas del síndrome de Koolen-de Vries (KdVS) son muy diversos y varían considerablemente entre las personas afectadas. Algunas personas están más afectadas que otras, y una persona con KdVS no tendrá necesariamente todos los síntomas mencionados en esta sección.
Por ejemplo, la mayoría aprenderá a hablar a una edad más tardía, mientras que algunos podrían no hablar nunca.
Las señales y los síntomas que han sido reportados en las personas afectadas incluyen:
- Retraso del desarrollo y/o discapacidad intelectual son muy comunes.
- Retraso del habla y el lenguaje en la mayoría de los casos:
- Los niños suelen decir sus primeras palabras entre los 2.5 y 3.5 años (mucho más tarde de lo habitual)
- El lenguaje de señas o dispositivos de comunicación (como tabletas con aplicaciones de habla) pueden ser útiles
- Las habilidades del habla suelen mejorar bastante entre los 8 y 12 años
- Se ha observado tartamudeo en algunos casos, aunque no es común
- Comportamiento y personalidad distintivos: la mayoría son descritos como amigables, bondadosos y cooperativos. Sin embargo, también pueden presentar:
- Hipotonía (tono muscular bajo), que es muy común
- Problemas auditivos
- Rasgos faciales distintivos que los profesionales pueden reconocer:
- Puente nasal alto
- Nariz redondeada o con forma de pera
- Raíz nasal ancha
- Columela (la porción de tejido que separa las dos fosas nasales y forma la parte inferior de la punta de la nariz) larga
- Ala nasal (la porción lateral e inferior de la nariz que rodea las fosas nasales o narinas) gruesa o poco desarrollada
- Orejas grandes o prominentes
- Estos rasgos pueden cambiar con la edad: los bebés suelen tener una cara más abierta y suave, mientras que en el crecimiento el rostro se alarga, la barbilla se ensancha y la nariz adquiere una forma más tubular o de pera
- Problemas de alimentación y succión pobre en bebés, debido a hipotonía
- Algunos recién nacidos pueden requerir hospitalización y/o alimentación por sonda
- De mayores, pueden tener dificultades para masticar alimentos sólidos
- Epilepsia (convulsiones) en aproximadamente un tercio de los casos
- Suelen comenzar en la infancia
- El electroencefalograma (un examen que mide la actividad eléctrica del crebro) puede mostrar un patrón típico
- Deficiencias estructurales del cerebro que, a veces, se asocian con las convulsiones
- Suelen mejorar con los medicamentos antiepilépticos
- Problemas de visión (comunes):
- Hipermetropía (dificultad para ver de cerca)
- Estrabismo (ojos bizcos)
- Cataratas (opacificación o turbidez del cristalino, la lente natural de los ojos, que normalmente es transparente)
- Anomalías del corazón (cardíacas):
- Problemas en el desarrollo óseo y de la columna
- Escoliosis (curvatura lateral exagerada de la columna)
- Displasia de la cadera, un problema en que el acetábulo o parte cóncava de la cadera no cubre completamente la cabeza o parte redonda del extremo superior del fémur, que resulta en que la articulación de la cadera se disloque total o parcialmente.
Otros síntomas menos comunes pueden incluir:
- Anomalías dentales
- Complexión delgada
- Cabello claro
- Lunares oscuros (nevus pigmentados) en la piel.
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Causas y Herencia
El síndrome de Koolen-de Vries (KdVS) es causado por la deleción (perdida) de una parte del cromosoma 17 (la región 17q21.31) o por una variante patogénica (mutación) en el gen KANSL1.
No se ha encontrado una relación entre el tamaño de la deleción y la gravedad de los síntomas ni diferencia clínica entre personas con una deleción 17q21.31 y aquellas con una mutación en el gen KANSL1.
El gen KANSL1 ayuda a producir una proteína que forma parte de un grupo encargado de activar o desactivar otros genes cuando es necesario. Lo hace al modificar cómo está empaquetado el ADN (el material genético) dentro de nuestras células, lo cual influye en qué tan fácilmente se pueden utilizar ciertos genes. Esta proteína está activa en muchas partes del cuerpo antes del nacimiento y sigue funcionando durante toda la vida. Como ayuda a controlar la actividad de muchos otros genes, desempeña un papel importante en el desarrollo y el funcionamiento del cuerpo.
Herencia
La herencia de KdVS es autosómica dominante. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solo una copia de un gen mutado es suficiente para causar una enfermedad determinada. El gen mutado puede heredarse de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de una mutación que ocurre por la primera vez (de novo) en la persona afectada. En la mayoría de las personas con KdVS, el síndrome ocurre de novo, sin ser heredado de los padres. Para una persona afectada con KdVS, el riesgo de transmitir el gen mutado a un(a) hijo(a) es del 50% en cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
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Frecuencia
El síndrome de Koolen-de Vries (KdVS) es un trastorno genético raro con una prevalencia estimada de aproximadamente 1 en 55,000 individuos. El síndrome afecta por igual a hombres y mujeres, y se ha identificado en diversos grupos étnicos. Debido a su rareza y a la variabilidad de sus señales y de sus síntomas, el KdVS a menudo está subdiagnosticado o mal diagnosticado.
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Diagnóstico
El síndrome de Koolen-de Vries puede diagnosticarse en una persona con los síntomas típicos descritos anteriormente y con alguna de las siguientes anomalías genéticas:
- Una deleción (microdeleción) en el cromosoma 17 que incluye el gen KANSL1. Este es el caso en aproximadamente el 75% de las personas diagnosticadas actualmente con KdVS.
- Una variante patogénica que hace que el gen KANSL1 no funcione con normalidad. Este es el caso en aproximadamente el 25% de las personas diagnosticadas actualmente con KdVS.
Los métodos diagnósticos incluyen análisis de microarrays cromosómicos y secuenciación del exoma completo, que pueden identificar estas anomalías genéticas. Un diagnóstico temprano es crucial para implementar las intervenciones y planes de manejo apropiados.
El análisis de microarrays cromosómicos (CMA) es una prueba genética que analiza grandes deleciones y duplicaciones en todo el genoma (la totalidad del material genético (ADN) de un organismo), identificando variantes en el número de copias (CNVs) diferencias en el número de repeticiones de una secuencia de ADN específica en comparación con un genoma de referencia. Por otro lado, la secuenciación del exoma completo (WES) se enfoca en las regiones codificantes de proteínas del genoma (exones) y puede detectar una gama más amplia de cambios genéticos, incluidas las mutaciones puntuales.
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Tratamiento
Actualmente, no existe cura ni un tratamiento específico para el síndrome de Koolen-de Vries (KdVS). Sin embargo, la mayoría de los síntomas pueden ser tratados, por lo que la calidad de vida de las personas con KdVS puede mejorar.
Ante todo, es importante que los niños con KdVS sean atendidos regularmente por un pediatra. El pediatra puede evaluar la gravedad de los síntomas, como el grado de retraso en el desarrollo, los problemas nutricionales, el desarrollo del lenguaje y los posibles problemas visuales y auditivos.
El pediatra puede referir a las personas afectadas para los especialistas necesarios. Estos especialistas diferentes deben trabajar juntos como un equipo de forma coordinada. Los especialistas pueden incluir genetistas médicos, neurólogos, pediatras del desarrollo, terapeutas del habla y lenguaje, terapeutas ocupacionales y físicos, cardiólogos, nefrólogos o urólogos, psiquiatras o psicólogos, oftalmólogos, audiólogos y especialistas en educación.
Los programas de intervención temprana, que incluyen terapia física, ocupacional y del habla, pueden abordar los retrasos en el desarrollo.
Se recomienda la obtención de imágenes del corazón, la vejiga y el tracto urinario para determinar si existen anomalías congénitas.
Debe monitorearse la posición de los pies y la columna. Se ha informado que algunas personas con KdVS presentan desviaciones en los pies (particularmente pies planos) y una columna que se vuelve curva, especialmente una curvatura lateral (escoliosis).
Los niños con epilepsia también deben ser seguidos por un neurólogo. Las personas con tono muscular bajo y retraso evidente del habla y lenguaje deben recibir supervisión intensiva por parte de un terapeuta del habla.
Otros manejos pueden incluir:
- Planes educativos individualizados (IEPs) para adaptarse a las dificultades de aprendizaje y fomentar el rendimiento académico.
- Terapia conductual con estrategias para manejar los problemas de comportamiento y apoyar el desarrollo social.
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Investigaciones
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona vida información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Koolen-de Vries syndrome” o “17q21.31 deletion” o “KANSL1 gene” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
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Referencias
Koolen DA, Morgan A, de Vries BBA. Koolen-de Vries Syndrome. 2010 Jan 26 [Updated 2019 Jun 13]. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2022. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK24676/ Accessed June 8, 2022.
KANSL1. Human Disease Genes Website Series. Last updated: 29-04-2022. https://humandiseasegenes.nl/kansl1 Accessed June 8, 2022.
Zhang H, Yuan L, Fan M, Liu Z, Yan Y, Liu Q, Zhang K, Li C, Liu D. Clinical and genetic characteristics of a case of Koolen-De Vries syndrome caused by KANSL1 gene mutation and literature review: A case report. Medicine (Baltimore). 2024 Dec 6;103(49):e40923. doi: 10.1097/MD.0000000000040923. PMID: 39654190; PMCID: PMC11631005.
Pfalzer AC, Ivers B, Haynam A, Drake B, Koolen DA, Kasri NN, de Vries BBA, Mefford HC, Morgan A, Bichell TJ, Simon E, Terala A, Myers KA, Point A. Koolen-de Vries Syndrome: a journey from diagnosis to treatments. Ther Adv Rare Dis. 2024 Jul 28;5:26330040241265414. doi: 10.1177/26330040241265414. PMID: 39081270; PMCID: PMC11287726.
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