Última actualización:
January 16, 2019
Años publicados: 2019
El síndrome de Kufor Rakeb (KRS), también conocido como enfermedad de Parkinson 9, es una forma muy rara de la enfermedad de Parkinson que tiene un inicio juvenil y es hereditaria.
La enfermedad de Parkinson típica (idiopático – de causa desconocida) suele afectar a personas mayores de 60 años, pero las personas afectadas por KRS generalmente comienzan a desarrollar síntomas antes de los 20 años.
Las señales y los síntomas pueden incluir los típicos de la enfermedad de Parkinson (parkinsonismo), como movimientos lentos (bradicinesia), rigidez y temblor, así como otros síntomas que no suelen estar asociados con la enfermedad de Parkinson, como parálisis parcial o completa de las piernas (paraplejía), incapacidad para mover los ojos hacia arriba (parálisis supranuclear de la mirada vertical) y pérdida de coordinación de los movimientos (ataxia).
Las personas afectadas también tienen atrofia cerebral (daño en el tejido cerebral con pérdida de las células nerviosas conocidas como neuronas) y, a veces, acumulan hierro en una región del cerebro conocida como los ganglios basales. Por esta razón, el síndrome de Kufor Rakeb es clasificado como un tipo del grupo de enfermedades llamadas neurodegeneración con acumulación de hierro en el cerebro (NBIA).
Las personas que viven con el síndrome de Kufor Rakeb también tienen síntomas que no afectan el movimiento (síntomas no motores), como ansiedad, dificultades de aprendizaje, alucinaciones visuales y auditivas, y demencia.
El síndrome de Kufor Rakeb es causado por cambios (mutaciones o variantes patogénicas) en el gen ATP13A2. La herencia es autosómica recesiva.
El tratamiento del síndrome de Kufor Rakeb es similar al tratamiento de la enfermedad de Parkinson típica y consiste principalmente en una combinación de dos medicamentos llamados levodopa (L-DOPA) y carbidopa. También se pueden recetar otros medicamentos, como los agonistas de la dopamina.
Los medicamentos se utilizan sólo para controlar los síntomas de la enfermedad (tratamiento sintomático), no para curarla. Los beneficios de los medicamentos son principalmente para los síntomas motores y no tienen un efecto significativo en los síntomas no motores del KRS.
El síndrome de Kufor Rakeb se identificó por primera vez en 1994 en cinco personas de una familia numerosa que vivía en una ciudad jordana llamada Kufr Rakeb, de ahí el nombre de la enfermedad. El gen que se altera en el KRS se identificó en 2006. Desde entonces, la detección temprana de la enfermedad y el cribado de los miembros de la familia es posible mediante pruebas genéticas.
El síndrome de Kufor Rakeb (KRS) es un trastorno neurodegenerativo raro que generalmente comienza a notarse entre los 10 y 20 años. La enfermedad empeora con el tiempo y sus síntomas se dividen en síntomas motores y síntomas no motores. Ambos tipos de síntomas pueden variar de una persona a otra, y la progresión de la enfermedad puede diferir según la mutación genética específica.
Síntomas motores
Los síntomas motores se dividen en los que se asemejan a la enfermedad de Parkinson (parkinsonismo) y los que no suelen verse en el Parkinson.
Síntomas no motores
Los síntomas no motores suelen ser de los primeros en aparecer y pueden perjudicar mucho la calidad de vida.
En la mayoría de los casos, las resonancias magnéticas cerebrales (MRI) revelan atrofia cerebral y cerebelosa (encogimiento del cerebro debido a la pérdida de células cerebrales o una pérdida en el número de conexiones entre las células), a veces con evidencia de acumulación de hierro en una estructura cerebral conocida como los ganglios basales. Esto puede observarse como «hipointensidades T2”(un signo que indica diferencias en el tejido cerebral en comparación con el resto) en ciertas técnicas de imagen. Sin embargo, no todas las personas afectadas mostrarán estos signos al principio de la enfermedad.
Inicialmente, la enfermedad tiende a progresar rápidamente y luego se ralentiza con el tiempo.
El diagnóstico temprano y el seguimiento de los síntomas son importantes, ya que el curso de la enfermedad puede variar según la mutación genética subyacente.
El síndrome de Kufor Rakeb es causado por variantes (mutaciones) en el gen ATP13A2.
El gen ATP13A2 produce una proteína que es altamente expresada en el cerebro y en las neuronas llamada ATP13A2, que forma parte de la familia de proteínas ATPasa. La función de las ATPasas es acelerar (catalizar) la descomposición (hidrólisis) de ATP (la moneda de energía de la célula) en ADP. Este proceso permite que la energía se utilice para otras reacciones químicas en el cuerpo. ATP13A2 está involucrado en el mantenimiento de niveles constantes (homeostasis) de zinc y manganeso dentro de la célula.
Existen diferentes tipos de variantes (mutaciones) que causan el síndrome de Kufor-Rakeb, tales como variantes de cambio de marco (frameshift), variantes o mutaciones de cambio de sentido (missense) y variantes o mutaciones sin sentido (nonsense).
Todas estas variantes del gen ATP13A2 provocan una pérdida de función de la proteína, lo que lleva a una disregulación de los niveles de zinc y manganeso en la célula. Esta disregulación afecta negativamente la función de las mitocondrias (que son responsables de la producción de energía) y los lisosomas (que se encargan de la degradación de desechos de la célula) que dependen de la homeostasis del zinc. Las células de las personas que tienen variantes en ATP13A2 que causan el síndrome de Kufor Rakeb, por lo tanto, tienen una producción de energía deteriorada y una acumulación de desechos, en especial, de una proteína llamada alfa-sinucleína. Esto finalmente lleva a la degeneración neuronal y se cree que es responsable de los síntomas del síndrome de Kufor Rakeb.
Algunos pacientes también tienen acumulación de hierro en una estructura profunda del cerebro llamada ganglios basales (involucrada en el control motor). El mecanismo por el cual ocurre la acumulación de hierro en el cerebro aún no se entiende completamente.
Herencia
La herencia es autosómica recesiva. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando una persona hereda un gen mutado de cada progenitor. Si un individuo recibe un gen funcional y un gen no funcional para la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero generalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen no funcional y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25% en cada embarazo. El riesgo de tener un hijo que sea portador, como los padres, es del 50% en cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes funcionales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Como ocurre con todos los trastornos autosómicos recesivos, los hijos de padres que son parientes consanguíneos tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad, ya que es más probable que reciban la misma copia de una variante patogénica causante de la enfermedad (mutación) de cada padre.
El síndrome de Kufor Rakeb se considera un trastorno ultra-raro. Menos de 50 individuos han sido reportados en la literatura. Debido a que KRS es una enfermedad rara y compleja, es posible que esté subdiagnosticada y, por lo tanto, la verdadera prevalencia de la enfermedad es difícil de estimar.
El diagnóstico del síndrome de Kufor Rakeb requiere una historia clínica extensa, así como un examen físico y neurológico completo. Se puede sospechar KRS en personas que comienzan a desarrollar parkinsonismo atípico (síntomas típicos de la enfermedad de Parkinson junto con otras características como distonía, rigidez muscular y progresión rápida) entre los 10 y 20 años. Las imágenes por resonancia magnética (MRI) también mostrarán atrofia cerebral y posiblemente acumulación de hierro en una estructura cerebral llamada ganglios basales (en el caudado y el putamen, específicamente).
Las pruebas genéticas pueden confirmar el diagnóstico al identificar los cambios patogénicos (mutaciones) en el gen ATP13A2.
Dado que no existe cura para el síndrome de Kufor Rakeb, la terapia se centra en el manejo de los síntomas y la mejora de la calidad de vida de las personas afectadas.
Como en el caso de la enfermedad de Parkinson típica (idiopática), generalmente se prescribe una combinación de los medicamentos levodopa y carbidopa. El objetivo de estos medicamentos es aliviar los síntomas motores aumentando la concentración de dopamina en el sistema nervioso. También se pueden usar medicamentos agonistas de los receptores de dopamina. Se pueden recetar trihexifenidilo y amantadina, especialmente en casos donde la medicación dopaminérgica no es efectiva o tolerada. La toxina botulínica (Botox) se puede usar para tratar la distonía.
La estimulación cerebral profunda bilateral del globo pálido puede ser útil en algunos casos, pero el seguimiento a largo plazo aún se desconoce.
La fisioterapia, la terapia ocupacional y/o la terapia del habla también pueden ser intervenciones útiles. Las opciones de tratamiento para los síntomas no motores son más limitadas.
Las personas que viven con el síndrome de Kufor Rakeb también pueden necesitar un andador o una silla de ruedas. Se puede indicar educación especial, ya que la discapacidad intelectual y las dificultades de aprendizaje son comunes en el KRS. La ayuda de cuidadores o profesionales de la salud también puede ser necesaria para realizar las actividades diarias, según la gravedad de la enfermedad. Los servicios de consejería genética deben ofrecerse a las familias afectadas.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el Clinicaltrials.gov. Use el término “Kufor Rakeb disease” o un término más amplio, “neurodegenetation brain iron accumulation” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
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