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Última actualización: 7/25/2023
Años publicados: 1996, 2001, 2003, 2007, 2009, 2010, 2023
NORD agradece a Samuel Refetoff, MD, Profesor Emérito de Medicina Frederick H. Rawson, Director del Laboratorio de Endocrinología de la Universidad de Medicina de Chicago, por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 20 de septiembre del 2023.
La deficiencia del transportador de células de la hormona tiroidea específica de MCT8 (deficiencia de MCT8) es un trastorno genético que se caracteriza por retrasos neurológicos y del desarrollo graves y anomalías específicas en las pruebas tiroideas. Las personas afectadas pueden presentar una amplia gama de otras señales y síntomas debido a la tirotoxicosis periférica crónica, una afección que se produce cuando el cuerpo tiene demasiada hormona tiroidea en la sangre.
La mayoría de los bebés afectados parecen desarrollarse normalmente durante los primeros meses de vida, pero tienen un tono muscular bajo (hipotonía). Alrededor de los dos meses de edad, los bebés afectados pueden tener dificultad para sostener la cabeza y tienen retraso en los hitos del desarrollo. Los niños afectados muy rara vez podrán caminar y, cuando lo hacen, la marcha es arrastrada.
Otras características comunes incluyen subdesarrollo (hipoplasia) y disminución (atrofia) del tejido muscular; debilidad y rigidez de las piernas (paraplejía espástica) con reflejos exagerados (hiperreflexia) y movimientos relativamente lentos, involuntarios y sin propósito (disquinéticos). Los movimientos de contorsión (movimientos atetósicos) y/u otras anomalías del movimiento son menos comunes. Las personas afectadas también pueden tener rasgos faciales distintivos.
La deficiencia de MCT8 es causada por cambios (mutaciones o variantes patogénicos) en el gen MCT8 (también conocido como gen SLC16A2). Las variantes en el gen MCT8 causan la reducción o la ausencia de la hormona tiroidea en el cerebro, lo que resulta en un desarrollo neuronal anormal y mielinización alterada. Sin embargo, debido a que las hormonas tiroideas pueden ingresar a las células en el resto del cuerpo sin necesitar MCT8, las personas afectadas también tienen señales y síntomas de hipertiroidismo periférico, incluyendo una frecuencia cardíaca más rápida de lo normal (taquicardia) y un metabolismo alterado.
La herencia es ligada al cromosoma X. El diagnóstico se basa en las señales y los síntomas y en el perfil característico de la hormona tiroidea, y se confirma con pruebas genéticas.
Esta afección es muy grave y debilitante y los síntomas son progresivos. El tratamiento actual se centra en el tratamiento de los síntomas, pero hay investigaciones en curso para encontrar un tratamiento específico.
Las señales y los síntomas pueden dividirse en dos conjuntos distintos pero conectados:
Síntomas neurológicos y del desarrollo
Los síntomas neurológicos y del desarrollo pueden incluir:
Aunque algunos niños afectados pueden presentar irritabilidad, muchos tienen una personalidad agradable, con una disposición alegre y placentera.
Síntomas relacionados con la enfermedad tiroidea periférica
Además de afectar al cerebro, la deficiencia de MCT8 causa un exceso de hormonas tiroideas (T3) en otras partes del cuerpo, que resulta en:
Los niños con deficiencia de MCT8 también pueden tener características físicas y anomalías estructurales, como:
A medida que los niños con deficiencia de MCT8 crecen, algunos síntomas pueden cambiar o empeorar, incluyendo:
La deficiencia de MCT8 es una condición genética rara causada por cambios (variantes patogénicas) en el gen MCT8 (SLC16A2). Este gen proporciona instrucciones para fabricar la proteína MCT8, que desempeña un papel esencial en el transporte de hormonas tiroideas hacia y desde el cerebro.
La proteína MCT8 es la única proteína responsable de transportar las hormonas tiroideas (T3 y T4) hacia el cerebro. Estas hormonas son fundamentales para el desarrollo cerebral, especialmente durante el embarazo y la primera infancia. La proteína MCT8 anormal no puede transportar las hormonas tiroideas producidas por la glándula tiroides al cerebro, lo que resulta en niveles bajos de T3 y T4 en el sistema nervioso central (formado por el cerebro y la medula espinal), interrumpiendo el desarrollo cerebral.
Fuera del cerebro, las personas afectadas tienen reducción en la secreción de la hormona T4 por la glándula tiroides, con mayor acumulación de T4 en los riñones y altos niveles de hormona tiroidea T3 en la sangre, que lleva a un aumento del metabolismo (hipermetabolismo), por lo que se necesitan más calorías para que un niño afectado aumente de peso.
Por lo tanto, la deficiencia de MCT8 resulta en dos conjuntos de síntomas opuestos relacionados con las hormonas tiroideas:
Dado que la mayor parte del desarrollo cerebral ocurre durante el embarazo y los primeros tres años de vida, un diagnóstico temprano y tratamiento durante este período crítico pueden ayudar a reducir la gravedad de los problemas neurológicos y del desarrollo y cognitivos causados por la deficiencia de MCT8.
Herencia
La deficiencia de MCT8 se hereda de forma ligada al cromosoma X. Los trastornos genéticos ligados al cromosoma X son afecciones causadas por un gen mutado localizado en el cromosoma X y afectan principalmente a los hombres. Las mujeres que tienen un gen mutado en uno de sus cromosomas X son portadoras de ese trastorno. Las mujeres portadoras generalmente no presentan síntomas porque tienen dos cromosomas X y solamente uno porta el gen mutado, pero se han informado casos de mujeres afectadas.
Los varones tienen un cromosoma X que se hereda de su madre y, por tanto, si un hombre hereda un cromosoma X que contiene un gen mutado, desarrollará la enfermedad. Las mujeres portadoras de un trastorno ligado al X tienen un 25% de posibilidades en cada embarazo de tener una hija portadora como ellas, un 25% de posibilidades de tener una hija no portadora, un 25% de posibilidades de tener un hijo afectado por la enfermedad y un 25% de posibilidades de tener un hijo no afectado.
Si un varón con un trastorno ligado al cromosoma X puede reproducirse, transmitirá el gen mutado a todas sus hijas que serán portadoras. Un varón no puede transmitir un gen ligado al cromosoma X a sus hijos porque los varones siempre transmiten su cromosoma Y en lugar de su cromosoma X a sus hijos varones.
La deficiencia de MCT8 es un trastorno hereditario poco común que afecta principalmente a los hombres. Se han identificado más de 300 familias con 210 variantes diferentes del gen MCT8. Se desconoce la frecuencia de la deficiencia de MCT8 entre personas con discapacidad intelectual, aunque se estima que ocurre en 1 de cada 70.000 recién nacidos.
Un diagnóstico temprano de la deficiencia de MCT8 es esencial para brindar al niño afectado cuidados de apoyo que pueden mejorar en gran medida la calidad de vida de los pacientes y los cuidadores.
Se puede sospechar un diagnóstico de deficiencia de MCT8 basándose en una combinación de señales y de síntomas clínicos y el perfil característico de la hormona tiroidea. El diagnóstico de deficiencia de MCT8 se confirma mediante la identificación de una variante patógena en el gen MCT8 (SLC16A2).
Se puede sospechar un diagnóstico de deficiencia de MCT8 en un bebé que tiene bajo tono muscular (hipotonía) y que no tiene capacidad de mantener la cabeza en una posición estable y controlada en relación con el cuerpo, que hace que la cabeza se caiga (cuello flexible). Sin embargo, la hipotonía y la debilidad muscular pueden ser los únicos síntomas obvios durante la primera infancia y otros síntomas como ataques discinéticos y paraplejía espástica pueden no ser evidentes hasta más tarde. Por lo tanto, el trastorno puede no diagnosticarse hasta más tarde en la infancia, cuando los trastornos del movimiento, las características craneofaciales (incluida la cara alargada y estrecha, la boca abierta, los labios en forma de carpa y las anomalías en las orejas), las anomalías en las imágenes cerebrales (incluida la mielinización retardada) y la arritmia cardíaca o la taquicardia se vuelven más evidentes y respaldan un posible diagnóstico de deficiencia de MCT8.
Es necesario realizar pruebas de la hormona tiroidea para determinar si la deficiencia de MCT8 es un posible diagnóstico. El perfil de diagnóstico de la hormona tiroidea es la prueba de oro. Se caracteriza por niveles elevados de T3 en la sangre con niveles bajos de T4 y resultados normales a ligeramente elevados de TSH. Sin embargo, este perfil característico de la hormona tiroidea es para niños mayores de 4 meses. En los recién nacidos, la T3 no está elevada, pero la T3 inversa es baja.
La glándula tiroidea produce dos hormonas tiroideas principales, la triyodotironina (T3), y la tiroxina (T4) (el 3 y el 4 corresponden al número de átomos de yodo unidos a las hormonas). El cuerpo humano sólo puede utilizar T3. La T3 reversa o T3 inversa (o T3r) contiene el mismo número de moléculas de yodo, que la T3, pero unidas a zonas diferentes, y es la forma metabólicamente inactiva de la T3. Los niveles bajos de T3r pueden indicar una disfunción tiroidea.
Por lo tanto, para poder hacer un diagnóstico más temprano, si hay niveles elevados de T3 y niveles reducidos de T3 inversa en la sangre, está indicado realizar pruebas genéticas para identificar variantes del gen MCT8 (SLC16A2).
Si se utiliza la secuenciación del genoma completo o del exoma completo, es importante asegurarse de que se analice el gen MCT8. De manera similar, los paneles genéticos utilizados para detectar retrasos en el desarrollo o trastornos relacionados con la hormona tiroidea deben incluir el gen MCT8 para que sea posible hacer el diagnóstico de deficiencia de MCT8.
El tratamiento de la deficiencia de MCT8 se dirige a los síntomas específicos que son evidentes en cada persona afectada. El tratamiento puede requerir los esfuerzos coordinados de un equipo de especialistas. Los pediatras, cirujanos, neurólogos, especialistas que evalúan y tratan anomalías esqueléticas (ortopedistas), fonoaudiologistas (especialistas en comunicación), fisioterapeutas y/u otros profesionales de la salud pueden necesitar planificar el tratamiento de un niño afectado trabajando juntos y comunicándose entre sí.
Las terapias específicas para el tratamiento de la deficiencia de MCT8 son sintomáticas y de apoyo. Las personas afectadas que tienen escoliosis pueden ser tratadas con aparatos ortopédicos, fisioterapia y/u otras medidas ortopédicas. Cuando hay una depresión anormal del esternón (pectus excavatum), se puede recomendar una cirugía correctiva en algunos pacientes.
La intervención temprana es importante para garantizar que los niños con deficiencia de MCT8 alcancen su potencial. Los servicios especiales que pueden ser beneficiosos incluyen educación de recuperación especial, apoyo social especial, fisioterapia y/u otros servicios médicos, sociales y/o vocacionales.
Se recomienda el asesoramiento genético a las personas afectadas y sus familias.
El uso combinado de propiltiouracilo (PTU) y L-tiroxina (L-T4) se ha propuesto como posible tratamiento para mejorar el estado nutricional de los pacientes afectados. Ambos son medicamentos aprobados que se utilizan para tratar enfermedades de la tiroides. Para los pacientes con deficiencia de MCT8, LT4 proporciona una hormona tiroidea más fácilmente disponible para el cerebro. PTU reduce la T3 en el tejido periférico, disminuyendo así el hipermetabolismo.
Se están probando o ensayando activamente varios tratamientos. Estos son: (1) análogos de la hormona tiroidea (TRIAC y DITPA) que reducen el hipermetabolismo causado por la T3 alta en sangre, pero no tienen ningún efecto documentado sobre el desarrollo neurológico; (2) fenilbutirato que mueve las moléculas de MCT8 a la membrana celular y podría ser eficaz en pacientes con variantes genéticas que producen proteína MCT8 funcional pero que no llegan al cerebro. (3) terapia génica dirigida al cerebro para corregir la anomalía del desarrollo neurológico, pero no el hipermetabolismo. Está en desarrollo activo, pero faltan varios años para poder realizar pruebas en humanos.
El tiratricol es el que se encuentra más avanzado en la vía de desarrollo como tratamiento específico para la deficiencia de MCT8. En octubre de 2023, se presentó una solicitud de autorización de comercialización (MAA) de la UE para el tiratricol (Emcitate) como tratamiento para la deficiencia de MCT8 y se prevé que pronto se presente una solicitud a la FDA de EE. UU.
Debido a que la deficiencia de MCT8 es una afección hereditaria, es posible realizar pruebas de portadores a parientes femeninas en riesgo, pruebas prenatales para detectar un embarazo con mayor riesgo y pruebas genéticas preimplantacionales, pero solo en familias en las que ya haya nacido un niño afectado. Algunos estudios han enfatizado el potencial del tratamiento prenatal con chaperonas moleculares y se está realizando un ensayo para evaluar el tratamiento con DITPA de niños afectados en el útero para determinar si el tratamiento de la deficiencia de MCT8 antes del nacimiento tiene un impacto positivo en el desarrollo neurológico fetal.
Las chaperonas son pequeñas moléculas que se unen a las proteínas mal plegadas, ayudándolas a plegarse correctamente y alcanzar su ubicación prevista dentro de la célula. En un feto con deficiencia de MCT8, las chaperonas podrían estabilizar la proteína MCT8 alterada, lo que le permitiría transportarse a la membrana celular y funcionar correctamente. Sin embargo, es posible que solo sea eficaz para variantes específicas del gen MCT8 que causan problemas de plegamiento incorrecto de proteínas.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre deficiencia de MCT8 en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “MCT8 deficiency” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
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Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: MCT8-Specific Thyroid Hormone Cell Transporter Deficiency.
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