Última actualización:
July 02, 2020
Años publicados: 2011, 2014, 2017, 2020
NORD agradece a Benjamin L. Shneider, MD, catedrático George Peterkin, profesor de pediatría y jefe de sección de gastroenterología, hepatología y nutrición pediátricas de la Facultad de Medicina de Baylor; Jefe de Servicio, Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica del Texas Children’s Hospital, por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 13 de febrero del 2024.
La deficiencia de MDR3 se refiere a un grupo de enfermedades genéticas poco comunes que afectan principalmente al hígado y que pueden variar de leves a graves.
El síntoma principal es la interrupción del flujo de bilis desde el hígado (colestasis). Además, las personas afectadas pueden ser propensas a formar depósitos duros de bilis llamados cálculos biliares.
La colestasis en la deficiencia de MDR3 ocurre debido a defectos situados dentro del hígado (intrahepáticos), aunque los defectos también pueden provocar lesiones de los conductos biliares fuera del hígado (extrahepáticos).
La colestasis puede causar coloración amarillenta de la piel, las membranas mucosas y el blanco de los ojos (ictericia), retraso y deficiencia del crecimiento, sangrado fácil, raquitismo y picazón persistente.
Los síntomas pueden estar presentes en los bebés pero, por lo general, no se ven al nacer (no son congénitos) o, en muchos casos, pueden no aparecer hasta la niñez o incluso la mediana edad cuando la persona afectada tiene colestasis intrahepática del embarazo, enfermedad de cálculos biliares o ictericia y cicatrización del hígado (cirrosis).
La deficiencia de MDR3 es causada por mutaciones del gen ABCB4. En la mayoría de los casos la herencia es autosómica recesiva, pero en algunos casos la herencia es autosómica dominante.
La terminología utilizada para describir la deficiencia de MDR3 puede ser confusa porque existen varias enfermedades causadas por diferentes mutaciones del gen ABCB4 que pueden provocar una deficiencia de MDR3.
Ciertas mutaciones del gen ABCB4 resultan en una falla completa en la producción de la proteína MDR3, y otras mutaciones resultan en una sólo una disminuición de la actividad proteica. Estas diferencias explican que haya un amplio espectro clínico de la deficiencia de MDR3, que va desde colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 3 (PFIC3) en el extremo más grave, donde hay básicamente una deficiencia completa de MDR3, hasta formas menos graves como el síndrome de colelitiasis asociada a niveles bajos de fosfolípidos (LPAC) o ciertos casos de colestasis intrahepática del embarazo (ICP) donde hay cierta actividad de MDR3. En muchas fuentes de la literatura médica la colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 3 (PFIC3) es usada como un sinónimo de deficiencia de MDR3.
El medicamento ácido ursodesoxicólico (AUDC) mejora los síntomas de muchas personas afectadas con deficiencia de MDR3 (especialmente los casos con enfermedad más leve) y debe ser parte de las opciones de tratamiento iniciales para las personas afectadas.
La edad de aparición, la gravedad y los síntomas específicos de la deficiencia de MDR3 pueden variar mucho de una persona a otra. En algunos casos, como en la colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 3 (PFIC3), la colestasis puede estar presente en los recién nacidos (período neonatal). Sin embargo, es posible que las personas con formas leves de este trastorno no desarrollen síntomas hasta que sean adultos jóvenes o hasta en la mediana edad, cuando la deficiencia de MDR3 puede manifestarse como anomalías leves en los análisis de sangre del hígado, cálculos biliares, coloración amarillenta de los ojos y la piel (ictericia) y/o picazón durante el embarazo, o como cicatrices en el hígado y/o ictericia.
La formación de bilis es una de las principales funciones del hígado. La bilis es un líquido que contiene agua, ciertos minerales que transportan una carga eléctrica (electrolitos), lípidos (sales biliares, fosfolípidos, colesterol) y otros materiales, incluido un pigmento amarillo anaranjado (bilirrubina), que es un producto de la descomposición natural de la hemoglobina de los glóbulos rojos. El flujo de bilis ayuda en la digestión y absorción de grasas dietéticas, vitaminas liposolubles y otros nutrientes y ayuda en la eliminación del exceso de colesterol, bilirrubina, desechos y toxinas del cuerpo. El conducto biliar es un tubo que permite el paso de la bilis desde el hígado a la vesícula biliar y, finalmente, al intestino delgado. La vesícula biliar es un órgano pequeño, ubicado justo debajo del hígado que contiene la bilis.
Las principales señales y síntomas de la deficiencia de MDR3 incluyen:
Los síntomas iniciales asociados con la deficiencia de MDR3 pueden ser:
Otros síntomas pueden incluir:
La deficiencia de MDR3 eventualmente progresa, rápida o lentamente, desde el período neonatal en los bebés, hasta antes de la edad adulta y causa complicaciones graves que ponen en peligro la vida, entre ellas:
Los síntomas adicionales que pueden afectar a las personas con deficiencia de MDR3 incluyen:
Los exámenes de sangre muestran aumento de gamma-GGT y de los ácidos biliares y las pruebas de función hepática son anormales.
En algunos casos, la enfermedad hepática puede parecerse a una colangitis esclerosante, una enfermedad que se observa a menudo en personas con enfermedad inflamatoria intestinal.
En otros casos, algunos adultos con mutaciones del gen ABCB4 desarrollan un tipo específico de enfermedad de cálculos biliares de colesterol conocida como colelitiasis asociada a niveles bajos de fosfolípidos (LPAC). Los síntomas del síndrome LPAC comienzan antes de los 40 años y pueden incluir:
Algunas mujeres con mutaciones del gen ABCB4 pueden desarrollar una afección conocida como colestasis intrahepática del embarazo. Esta afección se caracteriza por síntomas que se desarrollan durante el embarazo, generalmente en el tercer trimestre:
Estos síntomas se resuelven sin tratamiento (espontáneamente) después del embarazo (posparto). Generalmente, las mujeres que desarrollan colestasis intrahepática del embarazo no presentan síntomas antes del embarazo y no desarrollan daño hepático crónico.
Es importante señalar que las personas con deficiencia de MDR3 pueden tener durante su vida diferentes características de las diversas enfermedades por deficiencia de MDR3.
La deficiencia de MDR3 se produce debido a alteraciones o cambios (mutaciones o variantes patogénicas) del gen ABCB4.
El gen ABCB4 crea (codifica) una proteína conocida como proteína 3 de resistencia a múltiples fármacos (MDR3). Las mutaciones en el gen ABCB4 resultan en la ausencia o en niveles bajos de la enzima MDR3 funcional, lo que lleva a una disminución del nivel de fosfolípidos en la bilis y a una anomalía en los conductos biliares. Las personas que no tienen ninguna actividad enzimática residual tienen formas graves de deficiencia de MDR3. Las personas con formas leves de deficiencia de MDR3 tienen diversos grados de actividad enzimática y de concentraciones de fosfolípidos en la bilis. En todos los casos con deficiencia de MDR3 no tratados, la actividad en la sangre de la enzima GGT está elevada.
En general, la deficiencia de MDR3 se hereda de forma autosómica recesiva.
Las enfermedades genéticas están determinadas por la combinación de genes de un rasgo particular que se encuentran en los cromosomas recibidos del padre y de la madre.
Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando una persona hereda el mismo gen mutado de cada padre. Si una persona recibe un gen normal y un gen mutado de la enfermedad, será portador de la enfermedad, pero normalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen mutado y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25% con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador como los padres es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres y sea genéticamente normal para ese rasgo en particular es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
En algunos casos, la deficiencia de MDR3 ocurre en personas con un solo gen ABCB4 mutado. Estos casos son heredados de forma autosómica dominante.
Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solamente se necesita una copia de un gen mutado para causar una enfermedad en particular. El gen mutado puede heredarse de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de una nueva mutación (de novo) en la persona afectada. El riesgo de transmitir el gen mutado de un padre afectado a una descendencia es del 50% por cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
La deficiencia de MDR3 afecta a hombres y mujeres por igual. Se desconoce la incidencia y prevalencia exactas de la deficiencia de MDR3. Se han notificado menos de 500 casos en la literatura médica de colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 3 (PFIC3). Debido a que las formas más leves de deficiencia de MDR3 a menudo no se reconocen o se diagnostican erróneamente, es difícil determinar la verdadera frecuencia del trastorno en la población general.
Se debe sospechar un diagnóstico de deficiencia de MDR3 en bebés y niños con evidencia de colestasis y/o enfermedad hepática crónica cuando los niveles séricos de gamma-GGT están elevados. Se puede hacer un diagnóstico basándose en una evaluación clínica y en el historial detallado del paciente y en una variedad de pruebas.
Pruebas clínicas y análisis
Las pruebas utilizadas para ayudar a diagnosticar la deficiencia de MDR3 incluyen la medición de los niveles en la sangre de bilirrubina, sales biliares y gamma-GGT.
Las pruebas genéticas moleculares para detectar mutaciones en el gen ABCB4 pueden confirmar el diagnóstico.
Se puede realizar un examen microscópico del tejido hepático (biopsia) y una inmunotinción con MDR3 para ayudar en el diagnóstico y para detectar la presencia de cirrosis.
La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) es un procedimiento endoscópico que se utiliza para identificar la presencia de cálculos, tumores o estrechamientos en los conductos biliares y pancreáticos. Si se puede recolectar bilis durante la CPRE o la cirugía, se podría realizar un análisis de lípidos biliares. La disminución de los fosfolípidos biliares respalda el diagnóstico y saber el nivel residual puede ser útil para el pronóstico.
El medicamento llamado ácido ursodesoxicólico (AUDC) mejora los síntomas en muchos casos (especialmente aquellos con enfermedad más leve) y debe ser dado como parte de las opciones de tratamiento iniciales para las personas afectadas. También puede ser necesario reponer las vitaminas y nutrientes perdidos por malabsorción. Se deven controlar los niveles de vitaminas liposolubles para identificar la deficiencia en las personas afectadas.
Otros tratamientos están dirigidos a síntomas específicos (por ejemplo, la picazón) o complicaciones (por ejemplo, cirrosis, enfermedad de cálculos en la vesícula biliar) que son evidentes en cada persona afectada.
Las opciones de tratamiento incluyen la cirugía (por ejemplo, colecistectomía (extirpación de la vesícula biliar), pero es posible que no sea completamente efectiva debido al riesgo continuo de formación de cálculos en el hígado.
Los procedimientos quirúrgicos destinados a interrumpir la circulación intestinal y hepática (enterohepática) de los ácidos biliares pueden ser un tratamiento eficaz en niños con PFIC. Estos procedimientos pueden mejorar la picazón, normalizar los hallazgos anormales en los exámenes de sangre que muestra la enfermedad hepática y prevenir la progresión de la enfermedad hepática. El procedimiento quirúrgico más utilizado para la PFIC es la desviación biliar externa parcial. Este procedimiento consiste en utilizar un pequeño segmento del intestino para formar un tubo entre la vesícula biliar y la pared abdominal y así drenar la bilis al exterior del cuerpo.
Algunas personas no mejoran con el medicamento AUDC y pueden requerir un trasplante de hígado. Casi todas las personas afectadas con colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 3 (PFIC3) que se han sometido a un trasplante de hígado han tenido una mejora inmensa de los síntomas. Sin embargo, un trasplante de hígado tiene riesgos y puede haber complicaciones pos-operatorias. Además, después de un trasplante de hígado, las personas afectadas generalmente deben tomar medicamentos de por vida para la inmunosupresión.
Se recomienda el asesoramiento genético a las personas afectadas y sus familias.
En el futuro, las terapias farmacológicas celulares, las terapias genéticas o dirigidas a las mutaciones específicas podrían ser útiles para el tratamiento de pacientes con colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 3 (PFIC3).
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta enfermedad en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “MDR3 protein” o “ABCB4 gene” o “progressive familial intrahepatic cholestasis type 3” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
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Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: MDR3 Deficiency.
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