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Última actualización: 2/22/2024
Años publicados: 2024
NORD agradece a Sarah Foye, presidenta/tesorera de Team Titin, Inc., a la Dra. Emily Oates, genetista clínica, profesora titular y líder de equipo, The Sydney Children’s Hospital Network y la Universidad de Nueva Gales del Sur, a la Dra. Anna Sarkozy, consultora en Enfermedades neuromusculares en el Centro Neuromuscular Dubowitz, Great Ormond Street Hospital, Londres, a la Prof. Diane Fatkin, Cardióloga Molecular y a la Dra. Renee Johnson, Victor Chang Cardiac Research Institute, St Vincent’s Hospital Sydney, por la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 28 de febrero del 2024.
La titinopatía recesiva es una afección causada por cambios específicos (mutaciones o variantes patogénicas) en un gen llamado TTN (pronunciado “titina”).
Los síntomas más comunes de la titinopatía recesiva son debilidad muscular y dificultades respiratorias. Algunas personas afectadas también desarrollan curvaturas anormales laterales de la columna (escoliosis) y problemas en el corazón. La gravedad de la afección y la tasa de progresión son bastante variables. Actualmente no se comprenden bien las razones de esta variabilidad.
Los analices de muestras del tejido muscular (biopsia muscular) también son variables. A veces se presentan diferencias estructurales (miopáticas). En otras personas, la biopsia muestra cambios distróficos (como daño muscular (necrosis) y regeneración de las fibras musculares) que sugieren una degradación y regeneración muscular en curso.
Las variantes que causan enfermedades a veces se denominan variantes “patógenas” o “probablemente patógenas” en los informes de diagnóstico. La herencia es autosómica recesiva, lo que significa que para ser afectadas, las personas con titinopatía recesiva deben tener las dos copias del gen TTN mutadas.
Hasta la fecha se han descrito diferentes titinopatías de herencia recesiva (titinopatías recesivas) que incluyen:
En este informe, las titinopatías recesivas se consideran variaciones del mismo trastorno.
También existen varias formas diferentes de titinopatía hereditaria dominante (titinopatías dominantes) causadas por una variante que causa la enfermedad en una sola copia del gen TTN. Estas condiciones resultan en una variedad de problemas musculares y cardíacos que generalmente no se desarrollan hasta la edad adulta. Los ejemplos incluyen distrofia muscular tibial, miopatía hereditaria con insuficiencia respiratoria de aparición temprana, y miocardiopatía dilatada relacionada con TTN, un tipo de miocardiopatía dilatada familiar aislada.
El tratamiento depende de los síntomas que la persona afectada tenga.
La titinopatía recesiva es una afección muscular que puede afectar a muchas partes diferentes del cuerpo. La debilidad muscular causada por esta afección a menudo se desarrolla antes del nacimiento o en los niños pequeños como hasta los 2 años, durante la primera infancia. Sin embargo, a veces la debilidad se desarrolla más adelante en la vida (niñez avanzada, adolescencia o edad adulta temprana).
La titinopatía recesiva es bastante variable en términos de gravedad. Algunas personas afectadas desarrollan debilidad muscular más leve y otros una debilidad mucho más grave. Para algunas personas afectadas, el grado de debilidad permanece estable durante muchos años. En otros, el grado de debilidad empeora con el tiempo. Las razones de estas diferencias en gravedad y tasa de progresión aún no se comprenden bien. Por lo tanto, es difícil predecir cómo afectará esta afección a una persona a lo largo de su vida (pronóstico).
La mitad de todas las personas con titinopatía recesiva desarrollará un problema en el corazón durante su vida.
Los síntomas más comunes de la titinopatía recesiva son:
La titinopatía recesiva es causada por cambios (mutaciones o variantes patogénicas) en un gen llamado TTN (“titina”). El gen TTN proporciona a los músculos instrucciones (codificar) una proteína muy grande llamada titina. La proteína titina es importante para que los músculos funcionen correctamente. Junto con otras proteínas que produce el cuerpo, la titina ayuda a que los músculos se contraigan y relajen de la manera correcta.
Las variantes que causan mutaciones en el gen TTN en las dos copias del gen, y así alteran la cantidad y/o función de la proteína titina producida por el gen. Sin una copia del gen TTN que funcione correctamente, el cuerpo no puede producir suficiente proteína titina normal. Esto afecta la función muscular y da como resultado el desarrollo de síntomas de titinopatía recesiva.
Los padres de personas con titinopatía recesiva y, a veces, otros miembros de la familia tienen una copia del gen TTN con una variante mutada que causa la enfermedad y una copia normal funcional del gen TTN. Los miembros de la familia que tienen una copia funcional del gen TTN se conocen como portadores de titinopatía recesiva.
Los portadores suelen producir suficiente proteína titina para que sus músculos esqueléticos (como los músculos de las extremidades, el tronco y la cara) funcionen normalmente y, por lo tanto, no se desarrollan los síntomas de la titinopatía recesiva.
Sin embargo, debido a que los portadores de titinopatía recesiva tienen una variante que causa la enfermedad, generalmente producen menos proteína titina y/o una cierta cantidad de proteína titina que no puede funcionar de manera normal. Los portadores pueden desarrollar problemas cardíacos como miocardiopatía dilatada o latidos cardíacos irregulares (arritmia) en algún momento de su vida.
Sin embargo, no todos los portadores desarrollan problemas cardíacos, y los problemas cardíacos que se desarrollan en los portadores de titinopatía recesiva generalmente no se desarrollan hasta la edad adulta. Los factores que determinan si se desarrollará un problema cardíaco no se comprenden completamente, pero pueden incluir que se tengan ciertas variantes específicas del gen TTN, así como tener cualquier otro factor de riesgo de enfermedad cardíaca.
Herencia
La titinopatía recesiva se hereda de forma autosómica recesiva. Si ambos padres son portadores de titinopatía recesiva, entonces, con cada embarazo, hay un 25% de posibilidades de tener un hijo afectado, un 50% de posibilidades de tener un hijo portador de titinopatía recesiva como sus padres y un 25% de posibilidades de tener un niño que no está afectado y no es portador.
Se desconoce la prevalencia de la titinopatía recesiva.
Los médicos más indicados para hacer el diagnóstico de titinopatía recesiva son los neurólogos y los médicos genetistas clínicos, a través de un examen clínico que buscará las características (señales y síntomas) de la afección que se describieron anteriormente.
Un examen cuidadoso puede determinar si hay debilidad muscular en las extremidades, el tronco, la columna, el cuello y la cara, así como en los músculos respiratorios y cardíacos.
A veces, se solicitan pruebas adicionales, como una prueba de función pulmonar o estudio del sueño) o una prueba del músculo cardíaco (por ejemplo, un electrocardiograma (ECG) o imágenes cardíacas con ultrasonido) para comprobar la función cardíaca y pulmonar.
Se pueden utilizar estudios de imágenes musculares, como la ecografía muscular y/o la resonancia magnética muscular, para determinar qué músculos se ven afectados e por la afección. La identificación de patrones de afectación muscular puede proporcionar pistas para el diagnóstico correcto. También se puede hacer una biopsia muscular, ya que puede proporcionar pistas adicionales para el diagnóstico correcto.
Las pruebas genéticas para detectar variantes en el gen TTN que causan la enfermedad de TTN se utilizan para confirmar el diagnóstico de titinopatía recesiva. Si se identifican las variantes genéticas que causan la enfermedad, se pueden ofrecer pruebas genéticas a otros miembros de la familia para determinar si tienen la misma afección o si son portadores de titinopatía recesiva. Los resultados de las pruebas genéticas que mencionan “variantes patogénicas” o “variantes probablemente patogénicas” se consideran positivos.
A veces, las pruebas genéticas identifican una variante del gen TTN que los médicos no han visto antes y no está claro si causa esta afección. Esto se denomina “variante de significado desconocido” o VOUS o VUS. En esta situación, no está claro si el cambio genético causa la enfermedad o no y es posible que no se ofrezcan pruebas familiares.
Actualmente, no existen tratamientos con medicamentos ni curas disponibles para la titinopatía recesiva. Sin embargo, equipos médicos expertos pueden ayudar en el manejo de los síntomas cotidianos de la afección.
Los cambios en la respiración (función pulmonar) son comunes, por lo que se recomienda realizar un seguimiento con un especialista en respiración (médico neumólogo). Los primeros signos de dificultades respiratorias suelen aparecer durante el sueño. Por lo tanto, los estudios del sueño se utilizan a menudo para evaluar el rendimiento respiratorio. Debido a que existe el riesgo de desarrollar problemas cardíacos, también es importante que un cardiólogo (cardiólogo) realice un seguimiento regular de los pacientes.
Se recomiendan controles cardíacos iniciales para personas con titinopatía recesiva y potencialmente también para miembros de la familia. Hasta el momento no existen pautas claras sobre quién necesita exámenes cardíacos continuos y con qué frecuencia deben realizarse, y las recomendaciones pueden diferir para cada persona afectada.
La atención de la miopatía congénita El Cuidado de miopatía congénita: Una guía para las familias es una guía de atención integral y gratuita desarrollada para familias y personas con miopatía congénita en respuesta a las solicitudes de información útil de la comunidad. Esta guía se basa en la declaración de consenso sobre el estándar de atención para las miopatías congénitas. Esta guía está disponible en inglés, español, polaco y ruso.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta enfermedad en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “TTN gene” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
Weston TGR, Rees M, Gautel M, Fraternali F. Walking with giants: The challenges of variant impact assessment in the giant sarcomeric protein titin. WIREs Mech Dis. Published online December 29, 2023. doi:10.1002/wsbm.1638
Meyer AP, Barnett CL, Myers K, Siskind CE, Moscarello T, Logan R, Roggenbuck J, Rich KA. Neuromuscular and cardiovascular phenotypes in paediatric titinopathies: a multisite retrospective study. J Med Genet. 2023 Nov 29:jmg-2023-109513. doi: 10.1136/jmg-2023-109513. Epub ahead of print. PMID: 38050027.
Skriver SV, Krett B, Poulsen NS, Krag T, Walas HR, Christensen AH, Bundgaard H, Vissing J, Vissing CR. Skeletal Muscle Involvement in Patients With Truncations of Titin and Familial Dilated Cardiomyopathy. JACC Heart Fail. 2023 Nov 8:S2213-1779(23)00695-9. doi: 10.1016/j.jchf.2023.10.010. Epub ahead of print. PMID: 37999665.
Oates EC, Jones KJ, Donkervoort S, et al. Congenital Titinopathy: Comprehensive characterization and pathogenic insights. Ann Neurol. 2018;83(6):1105-1124. doi:10.1002/ana.25241
Wang CH, Dowling JJ, North K, et al. Consensus statement on standard of care for congenital myopathies. J Child Neurol. 2012;27(3):363-382. doi:10.1177/0883073812436605
Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Recessive Titinopathy.
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