Última actualización:
April 27, 2022
Años publicados: 1991, 1997, 1998, 2006, 2007, 2009, 2012, 2015, 2021
NORD agradece a Peter E. Newburger, MD, Editor, Pediatric Blood & Cancer; Profesor y Vicepresidente de Investigación, Departamento de Pediatría/División de Hematología-Oncología, Facultad de Medicina de UMass Chan, por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traduciddo al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 19 de julio del 2023.
La neutropenia crónica grave (SCN, por sus siglas en inglés) es un trastorno sanguíneo poco común caracterizado por niveles anormalmente bajos de los glóbulos blancos de la sangre llamados neutrófilos (neutropenia) que no se explica por el uso de medicamentos, infecciones u otra condición de salud subyacente, como cánceres de la sangre o enfermedades autoinmunes sistémicas asociadas. con neutropenia.
Los neutrófilos son células especiales que ayudan a combatir las infecciones bacterianas al rodear y destruir las bacterias invasoras (fagocitosis).
Los síntomas asociados con la neutropenia crónica severa incluyen fiebres recurrentes, llagas en la boca (úlceras), inflamación de los tejidos que rodean y sostienen los dientes (periodontitis) e inflamación de los senos paranasales (sinusitis), la garganta (faringitis) y/o el oído (otitis). Debido a los bajos niveles de neutrófilos, las personas afectadas pueden ser más susceptibles a infecciones bacterianas recurrentes que, en algunos pacientes, pueden provocar complicaciones muy graves.
Los síntomas de la neutropenia crónica severa pueden durar meses o años y puede afectar tanto a niños como a adultos. Los médicos reconocen tres formas del trastorno: neutropenia congénita, autoinmune e idiopática. El término neutropenia idiopática se utiliza cuando la causa de neutropenia crónica grave ocurre por razones desconocidas.
Las señales y los síntomas de la neutropenia crónica severa varían mucho entre las personas afectadas, dependiendo de qué tan bajo sea el nivel de neutrófilos en la sangre. Como comentado antes, hay tres subdivisiones principales de la neutropenia crónica grave, congénita, autoinmune e idiopática.
Forma congénita
Las formas congénitas de neutropenia crónica suelen ser las más graves de todos los tipos y pueden detectarse en los bebés o en los niños pequeños con un examen de sangre que mide los niveles de los glóbulos blancos y rojos (hemograma). Hay una chance mayor de tener infecciones bacterianas de gravedad variable que afectan la piel, el tracto digestivo (gastrointestinal) y el sistema respiratorio (la fuente de bacterias suele ser la piel y la flora intestinal del propio paciente) y puede haber complicaciones muy graves. No hay mayor susceptibilidad para tener infecciones virales, por lo que se pueden recibir todas las inmunizaciones, incluidas las vacunas con virus vivos.
Las señales y síntomas pueden incluir:(estos síntomas pueden estar presentes en los otros tipos en menor severidad)
Las personas afectadas con formas congénitas tienen un mayor riesgo de desarrollar leucemia que otras personas, especialmente en casos asociados con ciertas mutaciones genéticas y casos que requieren dosis más altas de medicamentos. Los exámenes anuales de médula ósea donde se examinan los cromosomas pueden detectar la leucemia en su desarrollo más temprano.
En la neutropenia cíclica, una forma rara de neutropenia congénita, el hallazgo principal es una disminución severa periódica en los niveles de neutrófilos.
La neutropenia autoinmune generalmente afecta a niños entre las edades de 6 meses y 4 años y es la forma más común de neutropenia crónica severa en este grupo de edad. En algunos casos los adultos pueden ser afectados, especialmente entre los 20 y los 30 años de edad. Las características incluyen:
La neutropenia idiopática crónica se refiere a un grupo de trastornos que no se pueden clasificar en ninguna de las otras categorías de neutropenia. Se desconoce la causa exacta de estos trastornos (idiopáticos), pero lo más probable es que sean debidos a un proceso autoinmune. En la mayoría de los pacientes, los síntomas de la neutropenia idiopática son menos graves y es posible que no requieran un tratamiento específico. Sin embargo, en algunas personas con neutropenia idiopática tienen síntomas severos y las infecciones pueden provocar complicaciones muy graves.
Las formas congénitas de neutropenia crónica grave se pueden heredar de forma autosómica dominante, autosómica recesiva o ligado al cromosoma X (ligado al sexo). Sin embargo, algunos casos de neutropenia congénita son el resultado de mutaciones espontáneas adquiridas que no se heredan.
La mayoría de los casos heredados de forma autosómica dominante y prácticamente todos los casos de neutropenia cíclica son causados por cambios (mutaciones o variantes patogénicas) en el gen ELANE. Las mutaciones en los genes SRP54 y GFI1 también pueden causar neutropenia congénita autosómica dominante.
La forma autosómica recesiva de la neutropenia congénita puede ser causada por mutaciones en los genes HAX1 (enfermedad de Kostmann), G6PC3, JAGN1, entre otros. Las mutaciones en estos genes pueden causar neutropenia aislada o estar asociadas con otros signos/síntomas, como déficits neurológicos en los casos de mutaciones en el gen HAX1 o anomalías cardíacas en los casos con mutaciones G6PC3.
En casos raros, mutaciones en el gen WAS pueden causar neutropenia congénita ligada al cromosoma X en los hombres.
Los cromosomas son las estructuras que están dentro de las células del cuerpo, formadas por ADN, el material genético y cada cromosoma contiene centenas a miles de genes. Las células del cuerpo (somáticas) tienen 46 cromosomas que están dispuestos en 23 pares. En cada par de cromosomas, uno proviene de la madre y otro del padre, y, de la misma forma, para cada gen, una copia proviene del padre y una de la madre.
Los cromosomas de las células somáticas son llamados autosomas. Hay 22 pares de cromosomas autosomas y un par de cromosomas sexuales X y Y. Las células reproductivas o gametos (espermatozoide en los varones y óvulos en las mujeres) solamente tienen 23 cromosomas, la mitad de los cromosomas que tiene una célula somática. En la fecundación, los gametos se fusionan para formar un zigoto (óvulo fecundado) que dará origen a un ser humano. Este zigoto poseerá el mismo número de cromosomas (46) que el de una célula somática. Los varones serán 46, XY y las mujeres serán 46, XX.
Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando sólo es necesaria una única copia de un gen alterado para la aparición de la enfermedad. El gen alterado se puede heredar de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de una nueva mutación (mutación de novo) en la persona afectada. El riesgo de transmitir el gen alterado para una persona afectada a su descendencia es del 50% por ciento en cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando una persona hereda una copia mutada de un gen causante para la enfermedad de cada padre. Si una persona recibe un gen normal y un gen de la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero, por lo general, no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen mutado y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25% en cada embarazo. El riesgo de tener un hijo que sea portador como los padres es del 50% en cada embarazo. La posibilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Los trastornos genéticos ligados al cromosoma X son afecciones causadas por un gen mutado que está localizado en el cromosoma X y, por tanto, afectan principalmente en los hombres. Las mujeres que tienen un gen alterado presente en uno de sus cromosomas X son portadoras del trastorno, pero, en general, no tienen síntomas porque las mujeres tienen dos cromosomas X (son 46, XX) y sólo uno de los cromosomas X porta el gen alterado. Los hombres tienen un cromosoma X que se hereda de su madre y un cromosoma Y heredado de su padre (son 46, XY) si un hombre hereda un cromosoma X que contiene un gen alterado, desarrollará la enfermedad. Las mujeres portadoras de un trastorno ligado al cromosoma X tienen un 25% de posibilidades con cada embarazo de tener una hija portadora como ellas, un 25% de posibilidades de tener una hija no portadora, un 25% de posibilidades de tener un hijo afectado con la enfermedad y un 25% de posibilidades de tener un hijo no afectado. Si un varón con un trastorno ligado al cromosoma X es capaz de reproducirse, transmitirá el gen alterado a todas sus hijas que serán portadoras. Un hombre no puede transmitir un gen ligado al cromosoma X a sus hijos porque los hombres siempre transmiten su cromosoma Y en lugar de su cromosoma X a la descendencia masculina.
La mayoría de los casos de neutropenia idiopática crónica y neutropenias autoinmunes no se heredan, aunque puede haber una predisposición familiar a la enfermedad autoinmune del adulto, y algunos casos de neutropenia autoinmune infantil persistente se asocian con trastornos hereditarios del sistema inmunitario.
Otros trastornos asociados con neutropenia crónica severa incluyen el síndrome de Shwachman-Diamond, la enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo 1b y muchos otros síndromes que afectan la médula ósea y otros órganos.
La neutropenia crónica grave es un trastorno sanguíneo raro que parece afectar más a las mujeres que a los hombres en sus formas idiopática y autoinmune, con menos trastornos. Tanto niños como adultos pueden verse afectados. Se estima que la neutropenia congénita grave afecta aproximadamente de 1 a 4 personas por millón de habitantes en los Estados Unidos.
Las formas congénitas de neutropenia crónica grave suelen afectar a los niños pequeños. La neutropenia idiopática crónica suele afectar a los adultos, pero puede presentarse en la primera infancia.
La neutropenia crónica severa se puede diagnosticar con un aspirado de médula ósea (la porción interna de los huesos donde son fabricadas las células de la sangre), hemogramas y pruebas genéticas. El aspirado se recolecta después de un historial detallado del paciente, una evaluación clínica detallada y análisis de sangre (es decir, recuento de glóbulos blancos) que miden los diversos tipos de células sanguíneas en la circulación. En personas con neutropenia crónica grave, estos recuentos sanguíneos muestran niveles anormalmente bajos de neutrófilos. Los recuentos normales de neutrófilos oscilan entre 1,5 y 7 mil millones de células por litro de sangre. Si el recuento de neutrófilos cae por debajo de 0,5, esto sugiere una neutropenia severa.
Para el diagnóstico de la neutropenia del tipo cíclico, los hemogramas deben hacerse 3 veces por semana durante dos ciclos de 21 días o, preferiblemente, mediante pruebas genéticas para detectar mutaciones en el gen ELANE.
La neutropenia autoinmune se puede analizar midiendo los niveles de anticuerpos contra los neutrófilos, pero estas pruebas no son muy precisas, por lo que un resultado negativo de la prueba no descarta el diagnóstico. Las pruebas de anticuerpos positivas también pueden ocurrir en la neutropenia congénita severa congénita.
La neutropenia congénita y la neutropenia autoinmune se pueden diferenciar entre si a través de los hallazgos de la médula ósea y las pruebas genéticas. Como hay muchas causas genéticas de la neutropenia congénita, se recomienda hacer un panel de posibles genes en lugar de testar uno a la vez.
El tratamiento inmediato y adecuado de las infecciones asociadas con neutropenia crónica severa es esencial. Las infecciones generalmente se controlan con antibióticos. Aunque no hay una mayor chance de tener infecciones virales que en la población normal, ya que hay una respuesta inmunitaria normal a los virus, se recomiendan buenas medidas de higiene, como evitar las multitudes y lavarse las manos adecuadamente, para prevenir infecciones bacterianas secundarias que pueden comenzar después de que el sistema inmunitario se haya debilitado para combatir las infecciones virales. Se requiere una buena higiene dental, incluidos los exámenes dentales regulares, para prevenir la pérdida de dientes.
En la actualidad, el tratamiento de elección para esta enfermedad se hace con la administración de factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF). G-CSF es una versión fabricada de la hormona natural que estimula la médula ósea para producir neutrófilos. G-CSF aumenta la cantidad de neutrófilos generados por la médula ósea y mejora su capacidad para matar bacterias. Se recomienda en pacientes con neutropenia congénita severa o con cualquier forma de neutropenia crónica severa que resulte en infecciones frecuentes y problemas de la salud oral.
Todas las formas de neutropenia crónica severa posiblemente mejoran con G-CSF, y las formas autoinmunes responden mejor a G-CSF que los tratamientos inmunosupresores usados en otras enfermedades autoinmunes. En la neutropenia cíclica, el G-CSF acorta la cantidad de días en que los niveles de neutrófilos disminuyen y mejora los niveles de neutrófilos, de modo que no se pueden desarrollar infecciones. Los efectos secundarios del G-CSF incluyen dolores de cabeza y dolor de huesos, articulaciones y músculos. Las dosis más bajas administradas con mayor frecuencia disminuyen las chances de tener efectos secundarios. El uso prolongado de G-CSF en neutropenias congénitas se ha asociado con el desarrollo de preleucemia o leucemia, pero esta complicación es extremadamente rara en la neutropenia cíclica y no se ha informado en neutropenias autoinmunes o idiopáticas.
Algunas personas afectadas, en su mayoría aquellas con neutropenia debido a enfermedades autoinmunes sistémicas, como el lupus, pueden mejorar con corticoides específicos, medicamentos antiinflamatorios que suprimen el sistema inmunológico.
Los corticoides estimulan a los neutrófilos para que ingresen al torrente sanguíneo desde la médula ósea, pero no estimulan la producción de nuevos neutrófilos y pueden empeorar la función de los neutrófilos.
La terapia con inmunoglobulina G intravenosa (IVIG) también puede ser útil en la neutropenia autoinmune, pero los beneficios duran muy poco y sólo alrededor del 50% de los pacientes mejora.
Los medicamentos inmunosupresores típicos que se usan en otras enfermedades autoinmunes, como el metotrexato, no son muy efectivos en la neutropenia autoinmune y sólo se hacen si el tratamiento de primera línea con G-CSF no es efectivo.
El trasplante de médula ósea se ha utilizado para tratar pacientes con neutropenia crónica severa y debe considerarse para cualquier paciente con neutropenia congénita grave con un hermano compatible o donante no emparentado compatible 10/10. Los trasplantes de médula ósea tienen el potencial de curar la neutropenia crónica severa, pero conllevan riesgos adicionales en el manejo del trastorno. Con los trasplantes de médula ósea, se administra quimioterapia para destruir la médula ósea existente que luego se reemplaza con médula ósea de un donante a través de una infusión intravenosa.
Se recomienda asesoramiento genético para personas con formas familiares de neutropenia crónica grave y sus familias.
G-CSF es hasta la fecha la terapia más efectiva para la neutropenia crónica severa y existen pocas otras opciones.
Mavorixafor es un medicamento más nuevo bajo investigación para la neutropenia congénita e idiopática grave. Utilizado originalmente para tratar la neutropenia en un trastorno de inmunodeficiencia conocido como síndrome WHIM, el mavorixafor aumenta la liberación de neutrófilos de la médula ósea al bloquear un receptor conocido como CXCR4 presente en las células inmunitarias.
Ezatiostat es otro medicamento en investigación para pacientes con neutropenia crónica idiopática, incluidos los casos que no han respondido al G-CSF. Estimula la producción de células de la médula ósea que se convierten en neutrófilos al bloquear la enzima glutatión S-transferasa P.
Se están realizando estudios de laboratorio de terapia génica, pero aún no han llegado a la aplicación clínica.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre la neutropenia crónica severe en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “severe chronic neutropenia” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
El SCNIR (Registro Internacional de Neutropenia Crónica Severa) abierto para determinar los beneficios a largo plazo y la seguridad del tratamiento con G-CSF. El Registro tiene la colección más grande de datos a largo plazo sobre pacientes con esta condición en el mundo. La participación en el Registro beneficia a los pacientes, sus familias y los médicos que los tratan al brindarles la información más actualizada sobre la historia natural del SCN y sus opciones de tratamiento.
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Formas en la red: https://severe-chronic-neutropenia.org/en/forms/registration-forms
Correo electrónico: scnir@mh-hannover.de
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Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Severe chronic neutropenia.
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