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Última actualización: November 22, 2022
Años publicados: 2022
NORD agradece a Kit Church, coordinadora de investigación, TBRS Community, Kerry Grens, MS, vicepresidente, TBRS Community , Departamento de Neurociencia, director de servicios de marketing, Washington University School of Medicine en St. Louis, Jill Kiernan, directora ejecutiva, comunidad TBRS, y a la Dra. Kate Tatton-Brown, Consultora Médica Consultora Genetista Clínica, Instituto de Investigación del Cáncer y St. George’s Universities NHS Foundation Trust, por la preparación del informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira el 6 de abril del 2023.
El síndrome de Tatton Brown Rahman (TBRS, por sus siglas en inglés), también conocido como síndrome de sobrecrecimiento de DNMT3A, se identificó por primera vez en 2014 y hay aproximadamente 300 casos reportados en la literatura. El TBRS es una enfermedad compleja que afecta muchos órganos y sistemas del cuerpo, como el sistema nervioso, los músculos y la sangre. Las personas con este síndrome por lo general tienen estatura alta, aumento de peso y /o un aumento de la circunferencia (perímetro) craneana (macrocefalia). También puede haber discapacidad intelectual de leve a grave, así como características faciales sutiles pero distintivas. Otros síntomas pueden incluir bajo tono muscular (hipotonía), problemas mentales y de comportamiento, problemas ortopédicos, defectos en el corazón (cardíacos) y autismo. El TBRS es causado por alteraciones (variantes patogénicas o mutaciones) en el gen DNMT3A.
La gravedad y las señales y síntomas de TBRS varían de persona a persona. Las personas afectadas deben ser evaluadas para determinar los riesgos de síntomas específicos y un plan de manejo médico.
Problemas adicionales que se han reportado incluyen:
El TBRS es causado por mutaciones en el gen DNMT3A (ADN metiltransferasa 3 alfa), que produce la enzima DNMT3A. La función de DNMT3A no se comprende completamente, pero se cree que esta enzima es responsable por metilar el ADN. La metilación es un proceso que implica en la adición de grupos metilo (metilo es una molécula pequeña que se une a ADN, proteínas u otras moléculas) al ADN. La metilación modifica la función del ADN y actúa para reprimir la transcripción génica, el proceso mediante el cual una célula elabora una copia de ARN a partir de una pieza de ADN. Esta copia de ARN, que se llama ARN mensajero (ARNm), transporta la información genética que se necesita para elaborar las proteínas en una célula.
Las personas con TBRS tienen mutaciones en el gen DNMT3A que impiden que la enzima DNMT3A funcione correctamente, y resulta en una disminución de la metilación (hipometilación).
Hay muchas mutaciones diferentes en el gen DNMT3A que pueden causar esta enfermedad y muchas veces las personas con la enfermedad tienen mutaciones que no han sido identificadas antes en otras personas afectadas, o sea, que parecen ser exclusivas del individuo. La mayoría de estas variantes no se heredan, sino que surgen por primera vez en la persona afectada (mutaciones de novo), aunque en algunos casos las mutaciones son heredadas de forma autosómica dominante. Las enfermedades genéticas autosómicas dominantes ocurren cuando sólo se necesita una sola copia de un gen anormal (mutado) para causar una enfermedad en particular. El gen mutado se puede heredar de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de un gen modificado (mutado) en el individuo afectado. El riesgo de transmitir el gen que no funciona de un padre afectado a su descendencia es del 50% por cada embarazo. El riesgo es el mismo para varones y mujeres.
La incidencia y prevalencia exacta de TBRS son desconocidas. Desde 2014, se han conocido un poco más de 300 personas con TBRS que han sido diagnosticadas a diferentes edades. TBRS afecta tanto a varones como a mujeres.
Las características clínicas que pueden llevar a la sospecha de TBRS incluyen:
El diagnóstico se confirma mediante pruebas genéticas que identifican una mutación en el gen DNMT3A. Debido a las similitudes entre este síndrome y otros síndromes de sobrecrecimiento, las pruebas genéticas pueden incluir un panel de genes que incluye los muchos genes que causan diferentes síndromes de sobrecrecimiento.
Los tratamientos para TBRS implican el manejo de los síntomas. Se recomienda el asesoramiento genético para informar a las personas afectadas y a los cuidadores sobre las implicaciones del TBRS, los riesgos asociados con el síndrome y las acciones médicas que pueden ser necesarias. La creación de un plan de tratamiento puede ayudar en este proceso.
La evaluación clínica y del desarrollo puede ayudar en la evaluación motora, del habla, del lenguaje, cognitiva y adaptativa, la evaluación para la intervención temprana y para crear un plano para el riesgo de crecimiento excesivo. La evaluación neuropsiquiátrica puede ayudar en la detección de problemas de salud conductual o mental. Se puede recomendar la evaluación por un neurólogo si hay convulsiones, así como para identificar nuevas manifestaciones neurológicas. Se deben evaluar problemas que pueden ocurrir durante el sueño como apnea del sueño para saber si es necesario que sea consultado un médico especialista en problemas respiratorios.
La terapia del habla puede ser útil para las personas después de la evaluación. Se puede recomendar también la terapia ocupacional para desarrollar las habilidades necesarias y la terapia conductual para ayudar con los problemas de conducta. La fisioterapia puede ser útil para el bajo tono muscular y los problemas ortopédicos.
Se sugiere la detección cardiovascular de rutina debido a la mayor frecuencia de afecciones cardíacas en TBRS. Se puede sugerir consultar un médico hematólogo debido al posible aumento del riesgo de leucemia mieloide aguda (LMA) y otras afecciones de la sangre.
La TBRS Community ofrece apoyo familiar y varios recursos para las personas afectadas por TBRS y sus familias/cuidadores a través de Facebook o el siguiente enlace: https://tbrsyndrome.org .
Participar en un estudio de investigación puede ser beneficioso. El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones en el siguiente enlace: https://clinicaltrials.gov/. Use “Tatton Brown Rahman syndrome” o “DNM3A” como su término de búsqueda.
Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Cecchi AC, et al. Aortic root dilatation and dilated cardiomyopathy in an adult with Tatton-Brown-Rahman syndrome. American Journal of Medical Genetics Part A. 2021. doi: 10.1002/ajmg.a.62541
Chen M, et al. Tatton-Brown-Rahman syndrome associated with the DNMT3A gene: a case report and literature review. Chinese Journal of Contemporary Pediatrics. 2021; 22(10):1114-1118. doi: 10.7499/j.issn.1008-8830.2004078
Chen DY, et al. Dnmt3a deficiency in the skin causes focal, canonical DNA hypomethylation and a cellular proliferation phenotype. PNAS. 2021;118(16):e2022760118. doi: 10.1073/pnas.2022760118
Lennartsson O, et al. Case report: Bilateral epiphysiodesis due to extreme tall stature in a girl with a de novo DNMT3A variant associated with Tatton-Brown-Rahman syndrome. Frontiers in Endocrinology. 2021;12:752756. doi: 10.3389/fendo.2021.752756
Smith AM et al. Functional and epigenetic phenotypes of humans and mice with DNMT3A Overgrowth Syndrome. Nature Communications. 2021;12:4549.
Tovy A, et al. Perturbed hematopoiesis in individuals with germline DNMT3A overgrowth Tatton-Brown-Rahman syndrome. Haematolgica. 2021. doi: 10.3324/haematol.2021.278990
Aref-Eshghi E, et al. Evaluation of DNA methylation episignatures for diagnosis and phenotype correlations in 42 Mendelian neurodevelopmental disorders. American Journal of Human Genetics. 2020;106:356-370.
Balci TB, et al. Tatton‐Brown‐Rahman syndrome: Six individuals with novel features. American Journal of Medical Genetics. 2020. doi:10.1002/ajmg.a.61475
Christian DL, et al. DNMT3A haploinsufficiency results in behavioral deficits and global epigenomic dysregulation shared across neurodevelopmental disorders. Cell Reports. 2020; 33:108416.
Ketkar S, et al. Remethylation of Dnmt3a−/− hematopoietic cells is associated with partial correction of gene dysregulation and reduced myeloid skewing. PNAS. 2020;117(6):3123-3134. doi: 10.1073/pnas.1918611117
Paz-Alegría M-C, et al. Behavioral and dental management of a patient with Tatton-Brown-Rahman syndrome: Case report. Spec Care Dentist. 2020;40(6):597-604. doi: 10.1111/scd.12513
Tovy A, et al. Tissue-biased expansion of DNMT3A-mutant clones in a mosaic individual is associated with conserved epigenetic erosion. Cell Stem Cell. 2020; 27:326-335.e4.
Yokoi T, et al. Tatton-Brown-Rahman syndrome with a novel DNMT3A mutation presented severe intellectual disability and autism spectrum disorder. Human Genome Variation. 2020; 7:15. doi: 10.1038/s41439-020-0102-6
Hage C, et al. Acromegaly in the setting of Tatton-Brown-Rahman syndrome. Pituitary. 2019. doi:10.1007/s11102-019-01019-w
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Lee CG, et al. First identified Korean family with Tatton-Brown-Rahman syndrome caused by the novel DNMT3A variant c.118G>C p.(Glu40Gln). Annals of Pediatric Endocrinology & Metabolism. 2019;24:253-6.
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Tenorio J. Further delineation of neuropsychiatric findings in Tatton-Brown-Rahman syndrome due to disease-causing variants in DNMT3A: seven new patients. European Journal of Human Genetics. 2019. doi:10.1038/s41431-019-0485-3
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Lemire G, et al. A case of familial transmission of the newly described DNMT3A‐Overgrowth Syndrome. American Journal of Medical Genetics. 2017. doi:10.1002/ajmg.a.38119
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Ostrowski PJ, Tatton-Brown K. Tatton-Brown-Rahman Syndrome. 2022 Jun 30. In: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2022. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK581652/ Accessed Nov 21, 2022.
Usted puede aprender más sobre el síndrome de Tatton Brown Rahman en los siguientes sitios en la red:
Visite también nuestra página de NORD en inglés: Tatton Brown Rahman syndrome.
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