Última actualización:
September 22, 2022
Años publicados: 1991, 1998, 2005, 2007, 2009, 2012, 2015, 2022
NORD agradece a la organización “ZC4H2 Research Foundation” y al Dr. V. Kalscheuer, Max Planck Institute for Molecular Genetics, Berlín, Alemania, por la preparación en inglés sobre los trastornos raros asociados a ZC4H2. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 17 de abril del 2023.
Los trastornos raros asociados a ZC4H2 (ZARD) son un grupo de enfermedades ultra raras que afectan el sistema nervioso central (cerebro y medula espinal) y periférico (formado por los nervios que se ramifican desde la médula espinal y se extienden a todas las partes del cuerpo) causados por cambios (mutaciones o variantes patogénicas) en el gen ZC4H2.
El gen ZC4H2 se encuentra en el cromosoma X y codifica la proteína ZC4H2, que es esencial para el desarrollo normal. Las señales y síntomas de las personas afectadas que portan la misma mutación del gen ZC4H2 son muy diversos y pueden variar mismo dentro de las familias y entre familias.[1][2][3]
Se han descrito muchas condiciones asociadas con variantes patogénicas en el gen ZC4H2.[2][4][5] Ahora se cree que estas condiciones están incluidas en el espectro de ZARD.[1] Se sugiere que los nombres utilizados anteriormente, por lo que brindan solamente descripciones parciales de esta condición ya no deben usarse y que el diagnóstico y nombre correcto es ZARD. Estas condiciones incluyen:[1][2][3][4]
Las personas afectadas con ZARD pueden tener múltiples discapacidades y problemas de salud. Las señales y los síntomas más comunes incluyen:
Una persona afectada con ZARD puede tener todas las señales y los síntomas o solamente algunos de estos.[1][2][3][4][6][7]
Las imágenes de resonancia magnética del cerebro y de la columna vertebral pueden mostrar atrofia (daño) cerebral variable y global, retraso en la mielinización del sistema nervioso central, anormalidad de la sustancia blanca periventricular, anormalidad del cuerpo calloso, giro cortical anormal, ventriculomegalia, médula anclada e hidromielia.[1]
Hay algunos síntomas que son específicos de género, como por ejemplo, síntomas asociados con enfermedades cardiovasculares (enfermedades del corazón y vasos sanguíneos), hipogonadismo (bajo nivel de testosterona) e hipoglucemia (nivel bajo de azúcar en la sangre) que hasta ahora solamente se han informado en hombres afectados.[1]
La artrogriposis múltiple congénita (AMC) y la atrofia muscular, que se observan en la mayoría de los hombres y mujeres afectados, pueden resultar de la reducción del movimiento fetal. El movimiento fetal anormal durante el embarazo se puede identificar mediante ultrasonido en tiempo real. Sin embargo, la AMC y los movimientos fetales anormales pueden ocurrir al final del embarazo y, por lo tanto, la sospecha del diagnóstico puede pasarse por alto fácilmente.[1]
Actualmente no se piensa que esta condición sea progresiva. La esperanza de vida aún no está determinada.
ZARD es causado por cambios dañinos (mutaciones o variantes patogénicas) del gen ZC4H2 localizado en el cromosoma X. Los varones y las mujeres pueden ser afectados.
Herencia
Las variantes del gen ZC4H2 pueden heredarse o pueden ocurrir espontáneamente, sin que haya antecedentes familiares del trastorno (mutaciones “de novo”), es decir, sin ser heredadas.[1]
Los varones tienen un cromosoma X y un cromosoma Y. Si un varón tiene una variante patógena del gen ZC4H2 (ya sea heredada de su madre o “de novo”), desarrollará la enfermedad. Sin embargo, en casos muy raros, los hombres sanos pueden tener mosaicismo somático (en que solamente algunas células del cuerpo tienen el gen mutado y otras no) o de línea germinal (en que algunos espermatozoides tienen el gen mutado y otros no) para una mutación del gen ZC4H2. Estos varones pasarán esta variante a todas sus hijas (ya que las hijas heredan el cromosoma X de su padre), que serán portadoras. Los varones no pueden pasar el gen ZC4H2 mutado a sus hijos porque siempre pasan su cromosoma Y (y no su cromosoma X) a sus hijos varones.
Las mujeres tienen dos cromosomas X, pero muchos genes de uno de los cromosomas X se silencian para corregir un desequilibrio de dosis a través de un proceso que se denomina inactivación de X. ZC4H2 es uno de estos muchos genes que se silencia a través de este proceso (sujeto a la inactivación de X).[3] Sin embargo, los resultados obtenidos hasta ahora mediante la realización de estudios de inactivación de X en fibroblastos de sangre y piel de mujeres portadoras indicaron que el estado de inactivación de X no predice el resultado clínico.[1] Esto quiere decir que en ciertos casos los genes ZC4H2 mutados no son silenciados y, por tanto, la mujer portadora tiene síntomas.
Las variantes del gen ZC4H2 se pueden heredar de una madre sana o levemente afectada que porta la variante en uno de sus cromosomas X. [1] Las mujeres portadoras tienen un 25 % de posibilidades con cada embarazo de transmitir la variante del gen ZC4H2 a una hija, un 25 % de posibilidades de tener una hija no portadora, un 25 % de posibilidades de tener un hijo afectado con ZARD y un 25 % de posibilidades tener un hijo no afectado.
Las mujeres con una variante del gen ZC4H2 heredada de la madre pueden no ser afectadas o ser afectadas levemente. Por el contrario, las mujeres que portan una variante patógena ZC4H2 “de novo” pueden presentar una enfermedad muy variable que va de leve a grave.[1]
En casos muy raros, las mujeres sanas que portan una variante del gen ZC4H2 en una pequeña cantidad de células somáticas y células germinales (mosaicismo gonosómico) pueden transmitir la variante a sus hijos.[1]
El gen ZC4H2 se expresa en todos los tejidos humanos. La comprensión de las funciones del gen ZC4H2 y de las funciones de su proteína ZC4H2 es actualmente limitada. Actualmente no hay evidencia de una relación clara entre la anomalía genética y las características clínicas.
El espectro de anomalías del gen ZC4H2 comprende mutaciones o variantes nuevas (no informadas antes) y recurrentes (presentes en al menos dos familias no relacionadas). Los diferentes tipos de mutaciones incluyen:
Hasta el momento, se ha visto que las mutaciones sin sentido se agrupan en el último exón del gen ZC4H2, que codifica el llamado «dominio de dedo de zinc» (capaces de unir ADN, ARN, proteínas y/o ciertos lípidos) y la parte más C-terminal (final) de la proteína.
Estudios en ratones muestran que la expresión del gen Zc4h2 es más alta durante el desarrollo embrionario (bebés en etapas iniciales del embarazo) y disminuyen después del nacimiento, lo que sugiere una función importante durante el desarrollo del cerebro del ratón.[3]
En el pez cebra, zc4h2 se expresa principalmente en las células cerebrales llamadas «oligodendrocitos mielinizantes», con una disminución de la expresión a medida que maduran en otro tipo de células cerebrales.[6] Esto puede sugerir una función de ZC4H2 en el proceso de la mielinización, que no se ha estudiado hasta la fecha. La mielinización permite que los impulsos nerviosos se conduzcan con mayor velocidad y por eso facilita la comunicación sincronizada de las neuronas.
De esta forma, se cree que la proteína ZC4H2 es importante en el desarrollo del sistema neurológico durante las primeras etapas del desarrollo humano, particularmente a través del desarrollo de las uniones neuromusculares, la diferenciación de las neuronas motoras (responsables por los movimientos del cuerpo) de la médula espinal y la formación del tubo neural (cerebro y médula espinal).[3][6][8]
Se han identificado mutaciones del gen ZC4H2 en muchos grupos étnicos, afectando tanto a hombres como a mujeres que presentan diferentes grados de gravedad.
Hasta la fecha, hay menos de 250 pacientes diagnosticados con ZARD en todo el mundo.[1][3][6][7][9][10][11][12][13][14][15][16][17][18][19][20][21] Alrededor del 30% son hombres y el 70% son mujeres.[7]
Los médicos pueden sospechar de un diagnóstico de ZARD al hacer un examen clínico detallado, el historial detallado del paciente y la familia y la identificación de síntomas característicos.
Las pruebas genéticas moleculares para las variantes del gen ZC4H2 (secuenciación de genes, secuenciación de panel de próxima generación y análisis de micromatrices) están disponibles para confirmar el diagnóstico.
Actualmente no existe una cura o un tratamiento efectivo para esta condición ultra rara. Los tratamientos actuales consisten principalmente en diferentes terapias de apoyo e intervenciones médicas cuando es necesario. Sin embargo, se ha observado que los tratamientos tempranos, terapéuticas y de apoyo (terapias preverbales y del habla, así como fisioterapia) pueden resultar en una mejora a corto y largo plazo. [7]
La cirugía puede ser necesaria para tratar malformaciones congénitas o estructurales específicas asociadas con ZARD.
Se recomienda asesoramiento genético para las personas afectadas y sus familias para aclarar las características genéticas y clínicas, la herencia y los riesgos de recurrencia de la afección en sus familias.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas.
Usted puede ver las investigaciones sobre ZARD en el siguiente enlace: https://clinicaltrials.gov/ Use el término “ZARD” o “ZC4H2” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: https://www.clinicaltrialsregister.eu/
1. Frints SGM, et al. Deleterious de novo variants of X-linked ZC4H2 in females cause a variable phenotype with neurogenic arthrogryposis multiplex congenita. Hum Mutat. 2019; 40:
2270-2285.
2. Miles JH & Carpenter NJ. Unique X-linked mental retardation syndrome with fingertip arches and contractures linked to Xq21.31. Am J Med Genet. 1991; 38: 215-23.
3. Hirata H, et al. ZC4H2 mutations are associated with arthrogryposis multiplex congenita and intellectual disability through impairment of central and peripheral synaptic
plasticity. Am J Hum Genet. 2013; 92: 681-95.
4. Wieacker P, Wolff G, Wienker TF & Sauer M. A new X-linked syndrome with muscle atrophy, congenital contractures, and oculomotor apraxia. Am J Med Genet. 1985; 20: 597-606.
5. Wikipedia. https://en.wikipedia.org/wiki/ZC4H2_deficiency.
6. May M, et al. ZC4H2, an XLID gene, is required for the generation of a specific subset of CNS interneurons. Hum Mol Genet, 2015; 24: 4848-61.
7. The ZC4H2 Research Foundation.
8. Kim J, et al. Rnf220 cooperates with Zc4h2 to specify spinal progenitor domains. Development. 2018; 145.
9. Piccolo G, et al. Neuromuscular and neuroendocrinological features associated with ZC4H2-related arthrogryposis multiplex congenita in a Sicilian family:a case report. Front
Neurol. 2021; 12: 704747.
10. Zanzottera C, et al. ZC4H2 deletions can cause severe phenotype in female carriers. Am J Med Genet A. 2017; 173: 1358-1363.
11. Godfrey ND, Dowlatshahi S, Martin MM & Rothkopf DM. Wieacker-Wolff syndrome with associated cleft palate in a female case. Am J Med Genet A. 2018; 176: 167-170.
12. Kondo, D, et al. A novel ZC4H2 gene mutation, K209N, in Japanese siblings with arthrogryposis multiplex congenita and intellectual disability: characterization of the K209N
mutation and clinical findings. Brain Dev. 2018; 40: 760-767.
13. Okubo, Y, et al. A severe female case of arthrogryposis multiplex congenita with brain atrophy, spastic quadriplegia and intellectual disability caused by ZC4H2 mutation. Brain
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14. Nagara S, Fukaya S, Muramatsu Y, Kaname T & Tanaka T. A case report of rare ZC4H2-associated disorders associated with three large hernias. Pediatr Int. 2020; 62: 985-986.
15. Wang D, et al. A novel de novo nonsense mutation in ZC4H2 causes Wieacker-Wolff Syndrome. Mol Genet Genomic Med. 2020; 8: e1100.
16. Deneufbourg C, Duquenne A, Biard JM & Sznajer Y. Wieacker-Wolff syndrome, a distinctive phenotype of arthrogryposis multiplex congenita caused by a “de novo” ZC4H2 gene partial
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17. Godfrey D, et al. A 7-year old female with arthrogryposis multiplex congenita, Duane retraction syndrome, and Marcus Gunn phenomenon due to a ZC4H2 gene mutation: a clinical
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18. Latypova X et al. A Genomic Approach to Delineating the Occurrence of Scoliosis in Arthrogryposis Multiplex Congenita. Genes (Basel) 2021; 12.
19. Taskiran EZ, et al. Diagnostic yield of whole-exome sequencing in non-syndromic intellectual disability. J Intellect Disabil. 2021; Res 65: 577-588.
20. Herman I, et al. Quantitative dissection of multilocus pathogenic variation in an Egyptian infant with severe neurodevelopmental disorder resulting from multiple molecular
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21. Comlekoglu T, et al. Ophthalmic abnormalities in Wieacker-Wolff syndrome. J AAPOS. 2022; Feb 1;S1091-8531(22)00021-0.
Usted puede aprender más sobre ZARD en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Visite también nuestra página de NORD en inglés: ZC4H2-Associated Rare Disorders (ZARD)
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