Resumen
La vasculopatía retiniana con leucoencefalopatía cerebral y manifestaciones sistémicas (RVCL) es una enfermedad genética rara en que hay la pérdida progresiva de vasos sanguíneos diminutos, que resulta en un deterioro visual y en una serie de mini accidentes (derrames) cerebrovasculares en el cerebro. Los síntomas visuales iniciales aparecen en la mediana edad (35 a 50 años). También puede haber alteraciones leves en el hígado y en los riñones.
El deterioro de los vasos sanguíneos pequeños (la microvasculatura) en la retina (parte posterior del ojo) parece ser la causa predominante de la pérdida de la visión. Los derrames cerebrales afectan principalmente una parte del cerebro llamada “materia blanca” (leuco significa blanco y encefalopatía (daño del cerebro)
La expectativa de vida de las personas afectadas con RVCL, por lo general, es de 5 a 20 años después del inicio de los síntomas.
RVCL es causado por cambios (mutaciones o variantes patogénicas) en un gen llamado TREX1, que codifica la proteína TREX1m que tiene dos funciones principales, reparar el material genético (ADN) y controlar el metabolismo de un tipo específico de azúcar dentro de las células. La enfermedad se hereda de forma autosómica dominante.
El diagnóstico se puede confirmar mediante pruebas genéticas del gen TREX1.
Debido a su rareza, esta enfermedad a menudo se diagnostica erróneamente como un tumor cerebral, esclerosis múltiple, vasculitis o enfermedad de origen desconocido. Esto puede dar lugar a que se hagan procedimientos de diagnóstico innecesarios y, a menudo, peligrosos, como múltiples biopsias del cerebro. Actualmente, no existe un tratamiento que prevenga la enfermedad o que la cure. Sin embargo, actualmente se están realizando investigaciones para encontrar un medicamento efectivo.
La enfermedad fue descrita por primera vez en 1988, cuando los médicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en Saint Louis, Missouri, describieron una familia numerosa que padecía este trastorno.[1] Llamaron a este síndrome vasculopatía cerebrorretiniana (CRV, por sus siglas en inglés).[1][2] Desde entonces, se ha identificado como unas 43 familias no relacionadas, de las cuales 17 (más o menos 40 %) tienen la misma mutación (llamada V235Gfs*6).[3][4]
En 1997, la Dra. Joanna Jen describió una familia de ascendencia china (Taiwán) en que había afectados en tres generaciones y llamó a la enfermedad HERNS (endoteliopatía hereditaria con retinopatía, nefropatía y accidente cerebrovascular). En 1990 y 1998, investigadores holandeses publicaron un informe de una familia con una enfermedad similar, pero con antecedentes de migrañas y llamaron a la enfermedad HVR (retinopatía vascular hereditaria).
En 2007, estos investigadores iniciaron una colaboración que demostró de manera concluyente a través de la genética moderna que CRV, HERNS y HVR son la misma enfermedad. El nombre fue cambiado a vasculopatía retiniana con leucoencefalopatía cerebral (En inglés se llama “Retinal Vasculopathy with Cerebral Leukoencephalopathy” y se abrevia RVCL). [7]. Todos los miembros afectados de las familias de RVCL tenían mutaciones en una misma región del gen TREX1. Desde entonces, varios informes científicos adicionales han descrito otros pacientes con mutaciones que se localizan en la misma región del gen TREX1. [4][8][9][10]
Es importante saber que existen varias enfermedades diferentes causadas por mutaciones en otras áreas del gen TREX1 [9]. Sin embargo, las mutaciones que causan RVCL se localizan en un segmento específico del gen TREX1.
TREX1 es una proteína importante en el cuerpo. Sirve como una enzima reparadora del ADN y también metaboliza el ADN dañado. TREX1 limpia y digiere los restos de ADN que se generan cuando se daña el tejido o cuando las células mueren y se regeneran. TREX1 también es importante para eliminar el ADN derivado de virus que invaden e infectan células humanas.
En 2016, colaboradores de varios países del mundo prepararon un informe completo que analiza las características clínicas de 78 pacientes de 11 familias no emparentadas y se cambió el nombre de la enfermedad a RVCL-S (“Retinal Vasculopathy with Cerebral Leukoencephalopathy and Systemic Manifestations” que se traduce para “vasculopatía retiniana con leucoencefalopatía cerebral y manifestaciones sistémicas”, pues otros órganos y sistemas del cuerpo, además de la retina del ojo y del cerebro, pueden estar afectados en esta enfermedad. [3]
En 2018, los investigadores se centraron en identificar y caracterizar la proteína TREX1 en el cerebro. [11] Descubrieron que TREX1 estaba localizado en un conjunto especializado de células (llamado microglía) y que los niveles de TREX1 aumentaban en las áreas del cerebro afectadas por la pérdida de vasos sanguíneos. TREX1 también se expresa en muchos otros tipos de células, pero en niveles más bajos y son más difíciles de detectar. Los estudios futuros que aclaren la relación de TREX1 con los diferentes tipos de células específicos y cómo TREX1 regula la salud de los vasos sanguíneos pequeños pueden ayudar a encontrar nuevos tratamientos.
Los estudios de la historia natural de esta enfermedad, que ayudan a caracterizar el curso típico de la enfermedad, han sido muy importantes para las investigaciones. [12] Comprender la progresión natural de RVCL-S ayuda a los médicos e investigadores a diseñar mejores estudios para evaluar si los medicamentos son efectivos para retrasar la progresión de la enfermedad.
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Sinónimos
- RVCL
- RVCL-S
- Vasculopatía retiniana y leucoencefalopatía cerebral
- Vasculopatía TREX1
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Subdivisiones
- Vasculopatía cerebrorretiniana (CRV; por sus siglas en inglés)
- Retinopatía vascular hereditaria (HRV; por sus siglas en inglés)
- Endoteliopatía hereditaria-retinopatía-nefropatía-accidente cerebrovascular (HERNS; por sus siglas en inglés)
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Signos y Síntomas
Los síntomas distintivos de RVCL-S generalmente comienzan en la mediana edad (35-50 años). Los primeros síntomas son problemas oculares y mini accidentes cerebrovasculares (o “microinfartos”) y ocurren debido a que los vasos sanguíneos pequeños se deterioran y desaparecen de forma prematura.[3] La pérdida de suministro de sangre afecta tanto al ojo (retina) como al cerebro (materia blanca), ya que estos órganos cumplen funciones clave y son sensibles incluso a pequeñas interrupciones en el flujo sanguíneo. A medida que se destruyen más vasos, se desarrolla una mayor pérdida de visión y hay infartos cerebrales más grandes (o lesiones similares a tumores), especialmente si los mini accidentes cerebrovasculares se agrupan.
Los problemas iniciales pueden ser:[1][2][3]
- Problemas visuales como percibir manchas en la visión (“moscas flotantes” y “puntos ciegos”)
- Síntomas similares a los de un accidente cerebrovascular, el deterioro mental, migraña, trastornos psiquiátricos y convulsiones.
Las características sistémicas adicionales pueden incluir:[3]
- Enfermedad del hígado (hepática) y de los riñones (renal)
- Anemia
- Presión arterial alta
- Fenómeno de Raynaud
- Hemorragia (sangrado) intestinal
- Hipotiroidismo
- Problemas en los huesos
Es probable que estas características adicionales surjan principalmente porque los vasos sanguíneos pequeños se deterioran de forma progresiva en los órganos diferentes del cuerpo (como el hígado, riñón, piel, intestino, tiroides, huesos (osteonecrosis).
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Causas y Herencia
RVCL-S es causada por mutaciones en el gen TREX1. El gen anormal resulta en la producción de una forma truncada de la proteína TREX1.
La proteína TREX1 normal se encuentra dentro de las células en una red de “sacos” o membranas denominada retículo endoplásmico (RE). El RE está unido al núcleo de cada célula y cumple funciones importantes en la fabricación y liberación de proteínas que necesita el cuerpo. En RVCL-S, una copia (alelo) del gen TREX1 es normal, pero una copia está mutada. Estas mutaciones del gen TREX1 ocurren en la última cuarta parte del gen. Esta región codifica una parte de la proteína que es importante para mantenerla localizada en el compartimento del RE. Las mutaciones en esta área permiten que la proteína salga del RE y se localice erróneamente en toda la célula. No se sabe bien porque la proteína TREX1 mal localizada afecta y daña el revestimiento de los vasos sanguíneos y, por lo tanto, interrumpe la función cerebral y ocular.
Herencia
RVCL-S se hereda de forma autosómica dominante. Cada gen tiene dos copias (alelos), una copia recibida del padre y otra copia de la madre. Autosómico se refiere a que el gen esta localizado en un cromosoma no sexual. Los seres humanos tenemos 23 pares de cromosomas, 22 pares son autosómicos y un par son los cromosomas sexuales, X y Y. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando basta con que una copia de un gen este mutada para que sea causada la enfermedad. El gen anormal se puede heredar de cualquiera de los padres. El riesgo de transmitir el gen anormal de un padre afectado a su descendencia es del 50% por cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
En algunas personas, un trastorno dominante podría deberse a una mutación genética espontánea (de novo) que se produce en el óvulo o el espermatozoide. En tales situaciones, el trastorno no se hereda de los padres.
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Frecuencia
RVCL-S afecta a hombres y mujeres con una frecuencia equivalente y comúnmente comienza en la mediana edad (35-50 años). Comúnmente se nota por primera vez como síntomas oculares (aumento de la percepción visual de “moscas flotantes” o “puntos ciegos”). Se han identificado pacientes en varios países, incluidos EE. UU., Reino Unido, Australia, China, Francia, Alemania, Italia, Japón, México, Países Bajos, España, Suiza, Taiwán y Turquía.
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Diagnóstico
Se debe considerar RVCL-S cuando una persona de mediana edad tiene anomalías retinianas y microvasculares, además de antecedentes familiares de síntomas similares. El diagnóstico definitivo es una prueba genética que identifica las mutaciones en el gen TREX1 a partir de una pequeña muestra de sangre. Las mutaciones del gen TREX1 que causan esta enfermedad están localizadas dentro de la cuarta parte final del gen. Las pruebas adicionales pueden incluir un examen de la retina y una resonancia magnética del cerebro. Se recomienda el asesoramiento genético, así como la consulta con un médico familiarizado con RVCL, antes de hacerse las pruebas genéticas.
Debido a que la RVCL-S es tan rara y se ha reconocido recientemente, a menudo se la diagnostica erróneamente como un tipo grave de esclerosis múltiple, retinopatía diabética, tumor cerebral o vasculitis (inflamación de los vasos sanguíneos).
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Tratamiento
Actualmente no existe un tratamiento aprobado para RVCL-S. A veces, un edema cerebral grande puede provocar una lesión mayor y causar presión en otras partes del cerebro. Este edema se puede reducir con los medicamentos esteroides. Además, el uso de los medicamentos estatinas puede estar indicado. Se debe hacer una consulta con un médico familiarizado con RVCL-S.
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Investigaciones
Actualmente se están realizando estudios de investigación en los Centros de Investigación RVCL de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis y la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia. Estos estudios están abiertos a adultos que han sido probados genéticamente y se ha demostrado que tienen una mutación causante de RVCL-S.
Aproximadamente cada 6 meses, los pacientes acuden al centro para ser evaluados por un internista y/o neurólogo y un oftalmólogo. Además de estos exámenes físicos, se realizan evaluación retiniana especializada, resonancia magnética cerebral y evaluación cognitiva. Además, se extrae sangre para estudios de rutina, así como pruebas de función renal y hepática. Estos parámetros sirven para monitorear el estado de la enfermedad de RVCL y su tasa de progresión a lo largo del tiempo. De esta forma, los datos obtenidos facilitan la comprensión global del comportamiento de la enfermedad que luego puede utilizarse de forma más específica para evaluar mejor la eficacia terapéutica de futuros medicamentos.
Para obtener más información sobre RVCL-S y los estudios de investigación que se están realizando, comuníquese con los Centros de Investigación de RVCL:
Centro de Investigación RVCL en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia: https://www.med.upenn.edu/rvcl/
Jonathan Miner, MD, PhD [email protected]
Rennie Rhee, MD [email protected]
Jennifer Orthmann-Murphy, MD, PhD Jennifer.Orthmann-[email protected]
Centro de Investigación RVCL en la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis: https://rvcl-research.wustl.edu
M. Kathryn Liszewski [email protected]
Dr. John P. Atkinson [email protected]
Dra. Andria Ford [email protected]
Vea el estudio de investigación del fármaco llamado crizanlizumab.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas.
Usted puede ver las investigaciones sobre el síndrome de la vasculopatía retiniana con leucoencefalopatía cerebral y manifestaciones sistémicas en el siguiente enlace: https://clinicaltrials.gov/ Use el término “Retinal Vasculopathy With Cerebral Leukoencephalopathy (RVCL)” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que se comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: https://www.clinicaltrialsregister.eu/
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Referencias
1. Grand MG, Kaine J, Fulling K, et al. Cerebroretinal vasculopathy: A new hereditary syndrome. Ophthalmology.1988;95:649-653.
2. Gutmann DH, Fischbeck KH, Sergott RC. Hereditary retinal vasculopathy with cerebral white matter lesions. Am J Med Genet.1989;34:217-220.
3. Stam AH, Kothari PH, Shaikh A, et al. Retinal vasculopathy with cerebral leukoencephalopathy and systemic manifestations. Brain.2016;139:2909-2922.
4. Kolar GR, Kothari PH, Khanlou N, Jen JC, Schmidt RE, Vinters HV. Neuropathology and genetics of cerebroretinal vasculopathies. Brain Pathol. 2014;24(5):510-518.
5. Jen J, Cohen AH, Yue Q, et al. Hereditary endotheliopathy with retinopathy, nephropathy, and stroke (HERNS). Neurology. 1997;49:1322-1330.
6. Terwindt GM, Haan J, Ophoff RA, et al. Clinical and genetic analysis of a large Dutch family with autosomal dominant vascular retinopathy, mig raine and Raynaud’s phenomenon. Brain. 1998;121 ( Pt 2):303-316.
7. Richards A, van den Maagdenberg AM, Jen JC, et al. C-terminal truncations in human 3′-5′ DNA exonuclease TREX1 cause autosomal dominant retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy. Nature Genetics. 2007;39(9):1068-1070.
8. Kavanagh D, Spitzer D, Kothari PH, et al. New roles for the major human 3′-5′ exonuclease TREX1 in human disease. Cell Cycle. 2008;7(12):1718-1725.
9. Rice GI, Rodero MP, Crow YJ. Human disease phenotypes associated with mutations in TREX1. J Clin Immunol. 2015;35(3):235-243.
10. Winkler DT, Lyrer P, Probst A, et al. Hereditary Systemic Angiopathy (HSA) with cerebral calcifications, retinopathy, progressive nephropathy, and hepatopathy. J Neurol. 2008;255(1):77-88.
11. Kothari, PH, Kolar GR, Jen JC, Hajj-Ali R, et al. TREX1 is expressed by microglia in normal human brain and increases in regions affected by ischemia. Brain Pathology. 2018;28:806-821.
12. Ford AL, Chin V, Fellah S, et al. Lesion evolution and neurodegeneration in RVCL-S, a monogenic microvasculopathy. Neurology. 2020. Oct 6;95(14):e1918-e1931.
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Centros médicos con experiencia en mi enfermedad
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