Última actualización:
4/29/2024
Años publicados: 2024
NORD agradece a Ian Rossman, MD, PhD, Akron Children’s Hospital y AnnMarie Papik por la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 2 de mayo del 2024.
El síndrome de retraso del desarrollo-microcefalia-talla baja-epilepsia asociado al gen MTHFS5 o deficiencia de 5-10 meteniltetrahidrofolato sintetasa (deficiencia de MTHFS) es un trastorno genético del desarrollo neurológico caracterizado por retraso en el desarrollo, dificultad para crecer y ganar peso, falta de producción de mielina en el cerebro (hipomielinización cerebral), baja estatura, convulsiones (epilepsia), cabeza pequeña (microcefalia), espasticidad y rigidez.
Los síntomas pueden estar presentes desde el nacimiento, pero no reconocerse hasta más tarde en la infancia o niñez, cuando los retrasos en el desarrollo y los problemas de crecimiento se vuelven más evidentes.
Este trastorno es causado por cambios que causan la enfermedad (variantes patogénicas o mutaciones) en el gen MTHFS. Este gen participa en el procesamiento del folato, que se sabe que es una parte vital del desarrollo del cerebro.
El diagnóstico temprano de la deficiencia de MTHFS es importante para que las personas afectadas hagan cambios en su dieta y reduzcan el consumo de folato/ácido fólico y comiencen el tratamiento con suplementos orales de L-metilfolato y metil cobalamina intramuscular. Esto puede ayudar a mejorar los síntomas y el desarrollo.
Las señales y los síntomas del síndrome de retraso del desarrollo-microcefalia-talla baja-epilepsia asociado al gen MTHFS5 (deficiencia de MTHFS) son variados y no todas las personas son afectadas igualmente. Las primeras señales y síntomas incluyen:
Con el pasar del tiempo, los niños afectados pueden tener las siguientes señales y síntomas:
El síndrome de retraso del desarrollo-microcefalia-talla baja-epilepsia asociado al gen MTHFS5 (deficiencia de MTHFS) es causado por cambios que causan la enfermedad (variantes patogénicas o mutaciones) en el gen MTHFS. Este gen codifica (produce) la proteína 5-MTHF.
Esta proteína es esencial en la reacción química que involucra la vitamina folato (también llamada vitamina B9). El metabolismo del folato en el cerebro es muy importante y cumple una serie de funciones vitales.
Las variantes que causan enfermedades en el gen MTHFS afectan la descomposición del ácido folínico, lo que hace que este se acumule y prevenga la formación de mielina.
Específicamente, la enzima 5-MTHF convierte una forma de folato llamada 5,10-metilentetrahidrofolato en una forma diferente de folato llamada 5-metiltetrahidrofolato.
El 5-formiltetrahidrofolato (ácido folínico) es una forma reducida de folato que se deriva de la dieta o del metabolismo del 5,10-metilenetetrahidrofolato. El ácido folínico sirve como una forma de almacenamiento de tetrahidrofolato que puede ser movilizado por la enzima codificada por el gen MTHFS.
La mielinización anormal es una característica bien reconocida de esta enfermedad. Se cree que la acumulación de ácido folínico es toxica, y también se cree que la mielinización anormal, puede ser causada por deficiencia de folato cerebral.
La proteína MTHFS regula las reservas de folato celular y determina los niveles de folato en los tejidos, lo cual es decisivo para la maduración y supervivencia de las células del sistema nervioso llamadas oligodendrocitos en el sistema nervioso central (SNC).
MTHFS también regula el grupo de folato en las mitocondrias humanas, cuya deficiencia podría contribuir a la disfunción mitocondrial secundaria. Las mitocondrias son estructuras celulares que producen energía. Dado que el metabolismo del folato y el metabolismo energético mitocondrial son fundamentales en las células neurales y el líquido cefalorraquídeo (LCR), la interrupción de la actividad de MTHFS puede causar una variedad de alteraciones neurológicas.
El nivel de 5, 10-MTHF en el líquido cefalorraquídeo disminuye debido a la alteración de la enzima MTHFS, mientras que los niveles periféricos (fuera del cerebro y de la medula espinal) de folato son normales.
Herencia
La deficiencia de MTHFS tiene una herencia autosómica recesiva. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando una persona hereda una variante genética que causa una enfermedad de cada padre. Si una persona recibe un gen normal y una variante genética que causa la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero generalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan la variante genética y tengan un hijo afectado es del 25% con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador como los padres es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
La deficiencia de MTHFS es un trastorno poco común, pero se desconoce su frecuencia. Los trastornos raros a menudo se diagnostican erróneamente o no se diagnostican, lo que dificulta determinar su verdadera frecuencia en la población general. Este trastorno se ha informado en todo el mundo (Irán, Haití, Estados Unidos; con ascendencia de las Islas Británicas, Francia, Portugal, Italia, Austria, República Checa).
El niño más joven diagnosticado hasta la fecha tenía 4 años. Ningún adulto ha sido diagnosticado, esto puede deberse a falta de pruebas o reconocimiento del trastorno. Los hombres y las mujeres tienen la misma probabilidad de verse afectados.
Se puede sospechar una deficiencia de MTHFS en función de síntomas que incluyen retraso del crecimiento, retraso global del desarrollo y microcefalia.
El examen de imagen de resonancia magnética mostrará disminución de la mielina (hipomielinización) cerebral.
Si se realiza una resonancia magnética a los 18 meses de edad o antes, la resonancia magnética mostrará un desarrollo más lento de mielina. Las resonancias magnéticas realizadas a partir de 2 años mostrarán poco o ningún progreso en la mielinización con respecto a resonancias magnéticas anteriores. Se puede realizar un estudio del líquido cefalorraquídeo (LCR) para buscar un nivel bajo de 5-MTHF.
El diagnóstico se confirma con pruebas genéticas que identifican las variantes del gen MTHFS.
Hasta la fecha, todos los casos reportados han sido diagnosticados mediante secuenciación del exoma completo o secuenciación del genoma completo que busca variantes en muchos genes diferentes. Si se identifica una variante del gen MTHFS, se puede considerar la realización de pruebas de un solo gen para esa variante en otros miembros de la familia.
Actualmente no existen terapias estándar. El tratamiento se hace con una dieta en que se restringe la vitamina B-9 (folato; ácido fólico) y de administra el L-metilfolato por vía oral.
También se puede usar la metil cobalamina intramuscular.
Un nutricionista también puede aconsejar sobre la dieta y cómo evitar alimentos fortificados y suplementos que contengan folato/ácido folínico.
Las personas afectadas pueden necesitar de múltiples especialistas y la atención médica debe comenzar tan pronto como se confirma el diagnóstico para apoyar el desarrollo y reducir el riesgo de enfermedades que limitan la vida (es decir, epilepsia y retraso del crecimiento). Los especialistas pueden incluir, entre otros, terapias físicas, ocupacionales y del habla.
Un neurólogo puede abordar las convulsiones y la epilepsia, los retrasos en el desarrollo, el control del tono muscular y solicitar pruebas como imágenes por resonancia magnética (MRI) y electroencefalogramas (EEG). Los estudios con imágenes por resonancia magnética (IRM) usan un gran imán y ondas de radio para observar órganos y estructuras que se encuentran al interior del cuerpo. El electroencefalograma (EEG) es un examen que sirve para medir la actividad eléctrica del cerebro.
Un programa de cuidados paliativos también puede resultar útil para coordinar la atención y el tratamiento.
Se recomienda asesoramiento genético a las familias con un niño afectado.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “MTHFS deficiency” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
Romero JA, Abdelmoumen I, Hasbani D, Khurana DS, Schneider MC. A case of 5,10-methenyltetrahydrofolate synthetase deficiency due to biallelic null mutations with novel findings of elevated neopterin and macrocytic anemia. Mol Genet Metab Rep. 2019;21:100545. Published 2019 Nov 21. doi:10.1016/j.ymgmr.2019.100545
Rodan LH, Qi W, Ducker GS, et al. 5,10-methenyltetrahydrofolate synthetase deficiency causes a neurometabolic disorder associated with microcephaly, epilepsy, and cerebral hypomyelination. Mol Genet Metab. 2018;125(1-2):118-126. doi:10.1016/j.ymgme.2018.06.006
Misselbeck K, Marchetti L, Priami C, Stover PJ, Field MS. The 5-formyltetrahydrofolate futile cycle reduces pathway stochasticity in an extended hybrid-stochastic model of folate-mediated one-carbon metabolism. Sci Rep. 2019;9(1):4322. Published 2019 Mar 13. doi:10.1038/s41598-019-40230-4
MTHFS-related developmental delay-microcephaly-short stature-epilepsy syndrome. Orphanet. https://www.orpha.net/en/disease/detail/597874?name=MTHFS&mode=name Accessed March 25, 2024.
NEDMEHM. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Updated 03/28/2019. https://omim.org/entry/618367 Accessed March 25, 2024.
Xu X, Zhu J, Fang L, Zou Z, Yuan J, Peng M, Yu G, Wu D, Liu Y, Tang J. Exome sequencing identified novel variants in three Chinese patients with 5,10-methenyltetrahydrofolate synthetase deficiency. Front Genet. 2023 Sep 18;14:1236849. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10545881/
Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: 5,10 – Methenyltetrahydrofolate Synthetase Deficiency.
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