Resumen
La deficiencia de esfingomielinasa ácida (ASMD, por sus siglas en inglés) es un trastorno genético progresivo poco frecuente.
La ASMD es causada por cambios (mutaciones o variantes patogénicas) en el gen SMPD1 que resultan en la deficiencia de la enzima esfingomielinasa ácida, que es necesaria para descomponer (metabolizar) una sustancia grasa (lípido) llamada esfingomielina. Como resultado, la esfingomielina y otras sustancias se acumulan en diversos tejidos del cuerpo.
La ASMD es altamente variable en términos de la edad de inicio, los síntomas específicos y la gravedad de la enfermedad, que pueden variar de forma considerable entre las personas, incluso dentro de una misma familia. De esta forma, este trastorno puede considerarse como un espectro de enfermedades.
En el extremo más severo del espectro se encuentra un trastorno neurodegenerativo fatal que aparece en la infancia (enfermedad de Niemann-Pick tipo A). En el extremo más leve, las personas afectadas no presentan síntomas neurológicos o estos son mínimos, y la supervivencia hasta la adultez es común (enfermedad de Niemann-Pick tipo B). También existen formas intermedias del trastorno.
La herencia es autosómica recesiva.
Aunque aún no existe cura, en 2022 se aprobó una terapia de reemplazo enzimático, el medicamento Olipudase alfa (Xenpozyme), para tratar los síntomas relacionados con la ASMD que no afectan al sistema nervioso central (SNC).
La deficiencia de esfingomielinasa ácida (ASMD) también se conoce como enfermedad de Niemann-Pick con deficiencia de esfingomielinasa ácida. Existen tres tipos de trastornos conocidos como enfermedad de Niemann-Pick: tipos A, B y C. Estos trastornos se agruparon inicialmente debido a síntomas similares, pero ahora sabemos que son enfermedades diferentes. Los tipos A y B de Niemann-Pick se deben a mutaciones en el gen SMPD1, lo que provoca una deficiencia de la enzima esfingomielinasa ácida (ASM). Por otro lado, la enfermedad de Niemann-Pick tipo C es causada por mutaciones en otros dos genes y no implica una deficiencia enzimática. Por este motivo, el tipo C se considera un trastorno separado y distinto de los tipos A y B.
Tradicionalmente, la ASMD se ha clasificado en dos subgrupos: neuronopática (tipo A) y no neuronopática (tipo B). El término “neuronopática” se refiere a trastornos que dañan las células cerebrales (neuronas). El tipo A suele causar una enfermedad neurodegenerativa grave durante la infancia, mientras que el tipo B generalmente no se considera una enfermedad neurológica. Sin embargo, dado que algunos casos se sitúan entre estos extremos, estas clasificaciones amplias pueden ser engañosas. Algunos investigadores usan el término ASMD tipo B para referirse a todas las formas leves e intermedias, incluidas aquellas con hallazgos neurológicos.
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Sinónimos
- ASMD
- Deficiencia de ASM
- Enfermedad de Niemann-Pick con deficiencia de esfingomielinasa ácida
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Subdivisiones
- Enfermedad de Niemann-Pick tipo A (NPD-A)
- Enfermedad de Niemann-Pick tipo B (NPD-B)
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Signos y Síntomas
Dado que la deficiencia de esfingomielinasa ácida (ASMD) es un trastorno muy variable, es importante tener en cuenta que las personas afectadas no presentarán todos los síntomas descritos y que cada caso es único. Algunos niños desarrollarán complicaciones graves y potencialmente mortales a temprana edad, mientras que otros presentarán una forma leve que puede no ser diagnosticada hasta la adultez. Los padres deben hablar con el médico de su hijo(a) y con el equipo médico sobre los síntomas específicos y el pronóstico general.
Enfermedad de Niemann-Pick tipo A
La forma infantil grave de ASMD, conocida como enfermedad de Niemann-Pick tipo A, se distingue por su inicio temprano y por síntomas más severos.
- Hepatoesplenomegalia: Agrandamiento anormal del hígado y/o bazo, que puede empeorar progresivamente hasta volverse masivo.
- Ascitis: Acumulación de líquido en el abdomen.
- Ictericia: Coloración amarilla de la piel y los ojos, que puede presentarse en los bebés recién nacidos hasta las cuatro semanas de edad.
- Problemas de alimentación: Incluyen vómitos frecuentes, reflujo gastrointestinal, náuseas y pérdida progresiva del tono muscular (hipotonía) que pueden llevar a un . retraso en el crecimiento.
- Infecciones respiratorias: La acumulación de esfingomielina en los pulmones puede causar infecciones recurrentes y dificultad para respirar (disnea), lo que podría llevar a insuficiencia respiratoria mortal.
- Manchas rojo cereza: Una anomalía en la mácula del ojo puede estar presente en algunos casos.
El desarrollo inicial puede ser normal durante los primeros meses, pero generalmente entre los 9 y 12 meses de edad, los bebés dejan de alcanzar hitos del desarrollo y pierden habilidades motoras previamente adquiridas. El deterioro neurológico severo es característico, y la enfermedad suele ser fatal antes de los 3 años.
Enfermedad de Niemann-Pick Tipo B
En las formas de inicio tardío, los síntomas pueden aparecer en cualquier momento desde la infancia hasta la adultez. Generalmente son más leves que en el tipo A, pero aún pueden incluir:
- Hepatoesplenomegalia: Agrandamiento del hígado y el bazo, que puede causar dolor abdominal, trombocitopenia (baja cantidad de plaquetas) y leucopenia (baja cantidad de glóbulos blancos).
- Complicaciones pulmonares: Incluyen disnea, neumonía recurrente y deterioro progresivo de la función pulmonar.
- Deterioro óseo: Osteopenia (disminución de la densidad ósea) y dolor en los huesos son comunes.
- Alteraciones metabólicas: Dislipidemia, con niveles elevados de colesterol y/o triglicéridos en la sangre o una concentración baja de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y niveles altos de LDL y triglicéridos, lo que aumenta el riesgo de enfermedad de la arteria del corazón.
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Causas y Herencia
La deficiencia de esfingomielinasa ácida es causada por mutaciones en el gen de la esfingomielina fosfodiesterasa-1 (SMPD1). Los genes proporcionan instrucciones para crear proteínas que desempeñan un papel fundamental en muchas funciones del cuerpo. Cuando se produce una mutación de un gen, el producto proteico puede ser defectuoso, ineficiente o estar ausente. Según las funciones de la proteína en particular, esto puede afectar a muchos sistemas orgánicos del cuerpo, incluido el cerebro.
El gen SMPD1 se encuentra en el brazo corto (p) del cromosoma 11 (11p15.4). Los cromosomas, que están presentes en el núcleo de las células humanas, contienen la información genética de cada individuo. Las células del cuerpo humano normalmente tienen 46 cromosomas. Los pares de cromosomas humanos están numerados del 1 al 22 y los cromosomas sexuales se designan X e Y. Los hombres tienen un cromosoma X y un cromosoma Y y las mujeres tienen dos cromosomas X. Cada cromosoma tiene un brazo corto designado “p” y un brazo largo designado “q”.
El gen SMPD1 crea (codifica) una enzima conocida como esfingomielinasa ácida (ASM). Una mutación en este gen produce niveles deficientes de copias funcionales de la enzima ASM. Esta enzima es esencial para descomponer (metabolizar) ciertas sustancias grasas (lípidos) en el cuerpo. La actividad reducida o ausente de la enzima ASM da como resultado la acumulación anormal de esfingomielina en varios tejidos del cuerpo. La esfingomielina es una sustancia grasa que forma parte de la mayoría de las membranas celulares. La acumulación anormal de esfingomielina dentro de ciertos tejidos del cuerpo causa los signos y síntomas de la deficiencia de esfingomielina ácida.
Herencia
La ASMD es una enfermedad heredada de forma autosómica recesiva. En general, los seres humanos reciben dos copias de la mayoría de los genes, una heredada de la madre y otra del padre. Los trastornos genéticos recesivos, como el ASMD, se producen cuando una persona hereda cambios o mutaciones en ambas copias de un gen en particular (en este caso, el gen SMPD1). Si una persona recibe una copia normal de un gen y una copia alterada, será portadora de la enfermedad, pero por lo general no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan la copia defectuosa del gen y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25 % con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo que sea portador como los padres es del 50 % con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba copias normales del gen de ambos padres y no esté afectado ni sea portador de ese rasgo en particular es del 25 %. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
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Frecuencia
La deficiencia de esfingomielinasa ácida (ASMD) afecta a hombres y mujeres en igual número. Se desconoce la incidencia y prevalencia exactas del trastorno, pero se ha estimado en 1 de cada 250 000 personas en la población general. Sin embargo, debido a que algunos casos se diagnostican erróneamente o no se diagnostican, es difícil determinar la frecuencia real de ASMD en la población general. La forma infantil grave (Niemann-Pick tipo A) puede afectar a diferentes grupos étnicos, pero se presenta con mayor frecuencia en individuos de ascendencia judía Asquenazí. Las formas de aparición más tardía (Niemann-Pick tipo B) pueden afectar a todos los grupos étnicos.
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Diagnóstico
El diagnóstico de ASMD se basa en la identificación de síntomas característicos, una historia clínica detallada del paciente, una evaluación clínica exhaustiva y una variedad de pruebas especializadas.
A las personas que tienen la sospecha de tener ASMD se les realizarán pruebas para determinar si la actividad de la enzima, ASM, está reducida o ausente. Se examinan los leucocitos de sangre periférica o los fibroblastos de piel cultivados para evaluar la actividad residual de ASM. El diagnóstico se confirma cuando una muestra sospechosa muestra menos del 10 % de la de una muestra de control. Los leucocitos de sangre periférica son glóbulos blancos que se extraen de la sangre. Los fibroblastos cultivados son células de tejido conectivo obtenidas de una muestra de piel y cultivadas en un laboratorio.
Las pruebas genéticas pueden confirmar el diagnóstico de ASMD. Las pruebas genéticas moleculares pueden detectar mutaciones en el gen SMPD1 que se sabe que causa el trastorno.
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Tratamiento
El tratamiento de la ASMD puede requerir los esfuerzos coordinados de un equipo de especialistas. Los pediatras, neurólogos, hepatólogos, oftalmólogos y otros profesionales de la salud pueden necesitar planificar de manera sistemática e integral el tratamiento de un niño. El apoyo psicosocial para toda la familia también es esencial. El asesoramiento genético puede ser beneficioso para las personas afectadas y sus familias.
Todavía no existe cura, pero en 2022, el medicamento Olipudase alfa (Xenpozyme) fue aprobado por la FDA, la agencia americana que regula el uso de medicamentos en Estados Unidos y se convirtió en la primera terapia de reemplazo enzimático (ERT). Olipudase es una terapia de reemplazo enzimático (ERT) que reemplaza la enzima faltante, la esfingomielina ácida, con una forma modificada genéticamente (recombinante) y ayuda a reducir la acumulación de esfingomielina en el hígado, el bazo y los pulmones. Es para adultos y niños y se dirige a los síntomas que no afectan el cerebro y la medula espinal (sistema nervioso central o SNC).
Olipudase reduce la hepatoesplenomegalia (es decir, reduce el tamaño del hígado y el bazo), mejora la función pulmonar y aumenta el recuento de plaquetas, lo que da como resultado menos episodios de sangrado. También mejora el crecimiento en los niños.
Como el Xenpozyme no cruza la barrera hematoencefálica (red de vasos sanguíneos y tejido compuesta de células muy juntas que impiden el paso de sustancias dañinas, bacterias y muchos de los medicamentos al cerebro) no ayuda en los problemas neurológicos del SNC de la ASMD
Se recomienda la terapia para todas las personas que tienen manifestaciones sistémicas graves de ASMD, y las decisiones de tratamiento se individualizan según la evaluación clínica.
Las evaluaciones regulares deben rastrear los volúmenes del hígado y el bazo, la función pulmonar, los perfiles lipídicos, los marcadores hematológicos y los biomarcadores de la enfermedad. En los niños, el control del crecimiento también es esencial.
Se debe asesorar a las familias de las personas con ASMD neuronopática sobre las limitaciones de la olipudasa alfa, en particular su incapacidad para prevenir o tratar la afectación neurológica. Las alternativas, como los cuidados paliativos y el tratamiento de apoyo, deben ser parte de estas discusiones.
Las recomendaciones para el tipo A de Niemann-Pick pueden incluir:
- Apoyo físico y nutricional: se recomienda fisioterapia y terapia ocupacional junto con evaluaciones nutricionales periódicas. En caso de dificultades graves para la alimentación, se debe considerar la colocación quirúrgica de una sonda de gastrostomía (un tubo delgado que se coloca en el estómago a través de una pequeña incisión en el abdomen, lo que permite la ingesta directa de alimentos y/o medicamentos) para garantizar una ingesta nutricional suficiente y la administración de medicamentos.
- Manejo de los trastornos del sueño: los trastornos del sueño con medicamentos sedativos nocturnos para mejorar la calidad de vida de las personas afectadas y sus cuidadores.
- Riesgo de deglución y aspiración: las evaluaciones de terapia del habla y del lenguaje son vitales, y se recomiendan modificaciones de la dieta y hacer técnicas para mejorar la dificultad para alimentarse (disfagia). Se debe asesorar a las familias para explicarles que la enfermedad es progresiva y también sobre las dificultades para tragar y los riesgos de aspiración.
Recomendaciones para el tipo B de Niemann-Pick:
- Dislipidemia: las personas adultas deben recibir tratamiento, como estatinas, para normalizar los niveles de colesterol. La función del hígado debe evaluarse detalladamente durante la terapia.
- Orientación nutricional: para garantizar una ingesta calórica adecuada y de alta calidad, junto con suficiente calcio y vitamina D, para abordar la osteopenia y mantener la salud general.
- Trastornos hemorrágicos: las personas con aumento del bazo y bajo número de plaquetas (trombocitopenia) pueden requerir transfusiones de sangre durante episodios de sangrado severo. Se recomienda la consulta con un hematólogo para casos persistentes o graves.
- Síntomas pulmonares: para la enfermedad pulmonar intersticial, se recomienda oxígeno suplementario. Se puede considerar el lavado broncopulmonar, un procedimiento que se realiza para recolectar una muestra de los pulmones en que se introduce un tubo delgado con una luz y una lente a través de la boca o la nariz. aunque con resultados variables.
- Agrandamiento del bazo: las personas con esplenomegalia (aumento del tamaño del bazo) deben evitar los deportes de contacto para reducir el riesgo de rotura esplénica.
Las pautas publicadas para el manejo de la ASMD enfatizan el monitoreo continuo y bien planeado y la atención preventiva, dirigidas tanto a complicaciones sistémicas como específicas. Estas recomendaciones tienen como objetivo estandarizar la atención en todos los grupos de edad y entornos de atención médica.
Otras recomendaciones generales incluyen:
- Vacunación: las inmunizaciones contra la influenza, COVID-19 y Streptococcus pneumoniae son muy recomendadas, especialmente para las personas con afectación pulmonar.
- Atención neurológica y conductual: las evaluaciones neurológicas de rutina son esenciales, para poder detectar problemas como ansiedad, depresión o problemas de conducta y referir a servicios psicológicos.
- Apoyo respiratorio: las personas mayores con enfermedad pulmonar deben realizarse pruebas de función pulmonar y, si es necesario, ventilación no invasiva, un método de asistencia respiratoria que ayuda con las dificultades para respirar, sin necesidad de intubación o una vía aérea artificial, usando una mascarilla facial, nasal o un casco para administrar el soporte ventilatorio.
- Monitoreo del hígado (hepático) y del bazo (esplénico): el monitoreo cercano de la función hepática es esencial para detectar fibrosis o cirrosis. Se debe evitar la esplenectomía (cirugía para extirpar el bazo) debido a los riesgos asociados.
- Manejo del dolor y la fatiga: el dolor crónico y la fatiga requieren una evaluación regular y planes de manejo del dolor individualizados.
- Atención al final de la vida: los servicios de cuidados paliativos especializados deben abordar el control de los síntomas, la atención de relevo y el apoyo psicológico para los pacientes que se acercan al final de la vida.
Todas las personas de la familia de una persona afectada deben someterse a pruebas genéticas de diagnóstico para saber si tienen mutaciones en el gen SMPD1.
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Investigaciones
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el Clinicaltrials.gov. Use el término “Acid sphingomyelinase deficiency” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
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Referencias
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