Última actualización:
08/8/2024
Años publicados: 2019, 2024
NORD agradece a Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, de la Organización Nacional de Enfermedades Raras, a Marisela E. Dy-Hollins, MD, del Departamento de Neurología del Hospital General de Massachusetts, y a ADCY5.org, por su ayuda en la preparación de este informe.
La discinesia relacionada con ADCY5 es una enfermedad neurológica poco común que se caracteriza por diversas anomalías del movimiento.
Las personas con discinesia relacionada con ADCY5 tienen discinesia, una afección caracterizada por problemas para controlar los movimientos voluntarios, movimientos que una persona hace intencionalmente, como levantar los brazos, caminar o girar la cabeza. En cambio, las personas afectadas presentan movimientos involuntarios y descontrolados, como sacudidas repentinas, movimientos de contorsión, espasmos, torsiones o temblores. Estos movimientos suelen afectar los brazos, las piernas, el cuello y la cara.
Los síntomas suelen comenzar en bebés, niños pequeños o adolescentes y continúan durante toda la vida, aunque puede haber períodos sin síntomas (remisión). La gravedad varía significativamente de una persona a otra, pero la inteligencia y la esperanza de vida generalmente no se ven afectadas. Esta afección es causada por un cambio (variante patogénica o mutación) en el gen ADCY5.
Esta mutación puede heredarse de uno de los padres o puede ocurrir espontáneamente como una variante nueva sin haberse heredado (mutación de novo).
El tratamiento es sintomático y de apoyo.
La característica principal es el trastorno “hipercinético” del movimiento (distonía, corea, mioclono y/o temblor) que puede ser paroxístico o constante o, por lo general, una combinación de ambos. Varios factores, como el pequeño número de pacientes identificados, la falta de estudios clínicos a gran escala y la posibilidad de que otros genes u otros factores influyan en el trastorno, impiden que los médicos desarrollen un cuadro completo de los síntomas asociados y el pronóstico. Por lo tanto, es importante notar que las personas afectadas no presenten todos los síntomas que se describen a continuación.
Todas las personas afectadas por esta enfermedad presentan movimientos anormales e incontrolados, especialmente en los brazos, las piernas, la cara o el cuello, que suelen aparecer durante la infancia, la niñez o la adolescencia. Estos movimientos pueden ser:
Los movimientos pueden ocurrir durante el día y la noche, alterando el sueño y causando fatiga diurna y, a menudo, empeoran con acciones voluntarias, ansiedad, estrés, cansancio, excitación, inactividad o enfermedad. Algunos movimientos pueden ser dolorosos, mientras que otros no. Los bebés y los niños pequeños pueden presentar los siguientes signos y síntomas:
La hipotonía axial mejora con la edad. Aunque, en algunas personas, puede quedar un tono muscular residual disminuido que afecta el cuello (hipotonía cervical). La hipotonía cervical puede hacer que la cabeza se incline o cuelgue hacia el pecho (flexión del cuello).
Otras señales y síntomas incluyen:
La enfermedad generalmente no es progresiva. Los síntomas pueden n puede ser continua o episódica, durar desde segundos hasta horas y puede cambiar con el tiempo. Algunas personas afectadas tienen largos períodos de remisión, mientras que otras ven que sus síntomas mejoran durante la mediana edad.
Ha habido informes de anomalías en el corazón y de posibles problemas neuropsiquiátricos como depresión, ansiedad y psicosis. Estos problemas pueden ser coincidentes o parte de la afección. Se necesita más investigación para comprender mejor estas posibles complicaciones.
La discinesia relacionada con ADCY5 es causada por cambios (variantes patogénicas o mutaciones) en el gen ADCY5.
Los genes proporcionan instrucciones para crear proteínas que desempeñan un papel fundamental en muchas funciones del cuerpo. Cuando se produce una mutación en un gen, el producto proteico puede ser defectuoso, ineficiente, ausente o excesivo. Dependiendo de las funciones de la proteína, esto puede afectar a muchos sistemas orgánicos del cuerpo, incluido el cerebro.
El gen ADCY5 proporciona instrucciones para producir (codificar) una enzima llamada adenilato ciclasa 5. Esta enzima ayuda a convertir una molécula llamada trifosfato de adenosina (ATP) en otra molécula llamada monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). El ATP es una molécula que proporciona energía para las actividades de las células, incluida la contracción muscular, y el AMPc está involucrado en la señalización de muchas funciones celulares.
No se entiende por completo la razón exacta por la que una variación en el gen ADCY5 causa discinesia.
Casi todas las variantes del gen ADCY5 reportadas (98%) son variantes sin sentido, donde un solo cambio de nucleótido (la estructura fundamental básica de los ácidos nucleicos ARN y ADN)da como resultado un aminoácido diferente en la proteína. La mayoría de las mutaciones sin sentido resultan en una “ganancia de función” de ADCY5 (cambio del producto del gen de modo que su efecto se vuelva más fuerte) que conduce a mayores niveles de AMPc y, posteriormente, a un aumento de la actividad celular.
La proteína ADCY5 tiene dos dominios de ciclasa catalítica C1 y C2, que se subdividen en subdominios catalíticos (C1a y C2a) y reguladores (C1b y C2b). Los subdominios catalíticos interactúan para formar un punto de unión de ATP. Hay también los dominios M1 y M2.
C1 y C2 son dominios catalíticos, responsables de la unión de ATP. La mayoría de las variantes afectan a estos dos dominios, lo que produce una mayor afinidad por los factores estimulantes. Los dominios son unidades funcionales y/o estructurales distintas de una proteína que hacen que la proteína funcione. Los dominios catalíticos son las partes de la proteína donde tiene lugar la reacción química.
Estudios recientes han demostrado que existen algunas diferencias en función de cómo las variantes específicas del gen ADCY5 afectan a los diferentes dominios de la proteína:
Además, el mosaicismo genético, en el que un individuo tiene dos o más conjuntos de células genéticamente diferentes (o sea, la variante causante de la enfermedad se encuentra en algunas células del cuerpo, pero no en otras células), es común en la discinesia relacionada con ADCY5 y las personas con mosaicismo parecen tener síntomas más leves como episodios paroxísticos pero mantienen la capacidad de caminar. El mosaicismo también puede explicar por qué algunos miembros de la familia con la misma mutación presentan síntomas diferentes. La gravedad del trastorno en estas personas depende del porcentaje de células afectadas y es menos grave que en las personas que tienen una todas las células con el gen ADCY5 mutado.
Herencia
La discinesia relacionada con ADCY5 puede heredarse de un progenitor o puede ocurrir como una mutación nueva (esporádica o de novo), lo que significa que la mutación genética se ha producido en el momento de la formación del óvulo o el espermatozoide de ese niño solamente, sin haber sido heredada y ningún otro miembro de la familia está afectado. Las personas afectadas pueden transmitir el gen ADCY5 mutado en un patrón autosómico dominante.
Las enfermedades genéticas están determinadas por la combinación de genes para un rasgo particular que se encuentran en los cromosomas recibidos del padre y la madre. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solo es necesaria una única copia de un gen anormal para la aparición de la enfermedad. El riesgo de transmitir el gen mutado del padre afectado a la descendencia es del 50% para cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Como se comentó anteriormente, algunas personas desarrollan discinesia relacionada con ADCY5 a partir de mosaicismo somático. En el mosaicismo somático, la variación en el gen ADCY5 que causa el trastorno ocurre después de la fertilización y no se hereda.
En raras ocasiones, la discinesia relacionada con ADCY5 puede heredarse de forma autosómica recesiva, que requiere dos copias del gen ADCY5 mutado (una de cada progenitor).
La discinesia relacionada con ADCY5 afecta a hombres y mujeres por igual. Se desconoce el número exacto de personas con este trastorno, ya que es probable que esté infradiagnosticado. En el 2022, se habian informado como unas 450 personas en la literatura médica.
El diagnóstico es hecho con base en los síntomas característicos, y al obtener una historia clínica detallada del paciente y de la familia, y realizar evaluaciones clínicas y pruebas especializadas.
Las pistas que pueden ser útiles para el diagnóstico incluyen anomalías faciales y trastornos nocturnos, pero no todas las personas tienen estos síntomas.
Las pruebas genéticas confirman el diagnóstico al detectar las mutaciones en el gen ADCY5.
Los médicos tomarán una muestra de sangre de las personas sospechosas de tener discinesia relacionada con ADCY5 y la muestra se someterá a una secuenciación completa del exoma (WES). WES es un método de prueba genética molecular que examina los genes en humanos que contienen instrucciones para crear proteínas (genes que codifican proteínas). Esto se llama exoma. WES puede detectar variaciones en el gen ADCY5 que se sabe que causan enfermedades, o variaciones en otros genes que se sabe que causan síntomas similares a este síndrome.
Antes de las pruebas genéticas, se pueden utilizar técnicas de diagnóstico por imágenes como tomografías computarizadas y resonancias magnéticas para descartar otras afecciones, ya que las pruebas de diagnóstico por imágenes para la discinesia relacionada con ADCY5 suelen ser normales.
Durante la tomografía computarizada, se utilizan una computadora y rayos X para crear una película que muestra imágenes transversales de ciertas estructuras de tejido. Una resonancia magnética, que es el método preferido de obtención de imágenes, utiliza ondas magnéticas y de radio para producir imágenes transversales de órganos y tejidos corporales, incluido el cerebro. Estas pruebas de imágenes pueden mostrar anomalías estructurales o daño cerebral que causen trastornos del movimiento.
El tratamiento se centra en el manejo de síntomas específicos. Las personas afectadas necesitan ser atendidas por varios especialistas que deben trabajar en equipo y de forma coordinada para el mejor manejo. Los especialistas pueden incluir pediatras, neurólogos, oftalmólogos y terapeutas, entre otros.
El tratamiento actual puede incluir:
Se recomienda una evaluación regular para detectar anomalías cardíacas.
Se necesita aprender más sobre cómo se desarrolla la enfermedad en cada persona y encontrar signos específicos de los niveles de AMPc en una parte del cerebro llamada cuerpo estriado. Los tratamientos personalizados pueden variar según si un paciente tiene variantes que aumentan o disminuyen la función de sus genes.
La discinesia relacionada con ADCY5 presenta un cuadro clínico complejo y variable, lo que hace que el tratamiento individualizado y la investigación continua sean esenciales para mejorar las opciones de tratamiento que sean efectivas.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre la enfermedad en el siguiente enlace de Clinicaltrials.gov. Use el término “ADCY5-Related Dyskinesia” o un término más amplio como “Dyskinesia” como su termino de búsqueda para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
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Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Note que esta información puede ser bastante técnica por lo que recomendamos que la comparta con un profesional de la salud.
En español:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: ADCY5-Related Dyskinesia
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