Última actualización:
03/18/2024
Años publicados: 1986, 1987, 1988, 1994, 1995, 1997, 2003, 2019
NORD agradece a Jocelyn Rosenzweig, pasante editorial de NORD de la Universidad de Connecticut, y a Laura Adang MD, PhD, División de Neurología Infantil, Hospital Infantil de Filadelfia, por su ayuda en la preparación de este informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 14 de mayo del 2024.
La leucodistrofia metacromática (MLD) es una rara enfermedad hereditaria caracterizada por la acumulación de grasas llamadas sulfátidas. El acumulo de sulfatidas resulta en la destrucción de la capa protectora de grasa (vaina de mielina) que rodea los nervios tanto en el sistema nervioso central, formado por el cerebro y la medula espinal, como en el sistema nervioso periférico que es formado por los nervios que están fuera del sistema nervioso central.
La vaina de mielina permite que los impulsos eléctricos se transmitan de manera rápida y eficiente a lo largo de las neuronas, por lo que, si la mielina se daña, los impulsos se vuelven más lentos o no son transmitidos.
Según la edad en que aparecen los síntomas hay 3 tipos de MLD: MLD infantil tardía, MLD juvenil y MLD adulta. Todos estos tipos de MLD afectan tanto la función intelectual como la motora, pero tienen síntomas específicos que varían según el tipo. En general, los síntomas pueden incluir dificultad para hablar, convulsiones, dificultad para caminar, cambios de personalidad y cambios de comportamiento y personalidad.
La MLD es causada por cambios (mutaciones) en el gen ARSA y, en casos raros, en el gen PSAP.
La herencia es autosómica recesiva.
El tratamiento es hecho para mejorar los síntomas que la persona afectada tenga.
Esta afección se llama leucodistrofia metacromática porque, cuando se observa con un microscopio, la acumulación de sulfatida en las células aparece como gránulos que tienen un color diferente al de otro material celular (metacromático). Una leucodistrofia es un trastorno genético que altera la mielinización en el cerebro.
Cada subtipo de leucodistrofia metacromática (MLD) tiene síntomas y una tasa de progresión específicos.
La progresión en las formas juvenil y adulta puede ocurrir durante años o décadas. Independientemente del subtipo, la última etapa de la enfermedad suele caracterizarse por ceguera, incapacidad para moverse, falta de respuesta e incapacidad para hablar.
Todas las formas de MLD son progresivas.
MLD infantil tardía, está presente en más de la mitad de los niños afectados por MLD. Los niños afectados presentan síntomas en los primeros 3 años de vida, tras un período de desarrollo aparentemente normal. A menudo, los primeros signos de enfermedad se deben a la desmielinización del sistema nervioso periférico. En el comienzo se nota debilidad, bajo tono muscular (hipotonía) y disminución de los reflejos.
Otras señales y síntomas iniciales incluyen:
Los síntomas pueden notarse por primera vez después de la anestesia o una enfermedad febril y pueden desaparecer durante semanas antes de continuar progresando. Con menos frecuencia, las convulsiones son el primer signo neurológico.
Con el pasar del tiempo, a medida que la enfermedad avanza puede haber:
Con el tiempo, el niño queda postrado en cama con espasmos tónicos, posturas de descerebración e inconsciencia general. La mayoría de los niños mueren dentro de los cinco años posteriores a la aparición de los síntomas, aunque actualmente, con la atención médica, muchos niños sobreviven hasta la segunda década de la vida.
MLD juvenil (J-MLD), es menos común y ocurre en 20%-30% de las personas con MLD. El inicio es entre los 4 años y la adolescencia, entre los 12 y 14 años.
Los síntomas comienzan a los pocos, y pueden ser poco notados. Pueden incluir:
Algunos profesionales médicos distinguen entre MLD juvenil de aparición temprana y tardía, La forma juvenil de aparición temprana generalmente se diagnostica antes de los seis años y es parecida con la forma infantil tardía. Algunos de los síntomas iniciales pueden incluir alteraciones motoras y de la marcha. Por el contrario, la variante juvenil de aparición tardía a menudo se presenta inicialmente con anomalías de conducta, seguidas de una disminución en el rendimiento escolar, regresión del lenguaje y alteraciones de la marcha.
Cuando hay síntomas motores al inicio parece que el pronóstico es más severo. En general, la tasa de deterioro motor es variable, pero independientemente de la edad de inicio, una vez que comienza el deterioro motor, la regresión tiende a ser rápida. La supervivencia es variable.
MLD de adultos, en que los síntomas se notan por primera vez después de la adolescencia, como a los 16 años, pero pueden no aparecer hasta los 40 o 50 años de vida. Al igual que con la MLD juvenil de aparición tardía, los síntomas de presentación varían.
Las señales y síntomas iniciales suelen incluir:
El curso es variable. Con el tiempo, se pierde el control de los intestinos y la vejiga y, a medida que avanza la enfermedad, hay problemas para la postura, contracturas severas y pueden ocurrir convulsiones generalizadas. La duración de la enfermedad varía desde varios años hasta décadas.
Los hallazgos de los exámenes que los médicos piden también son importantes.
La resonancia magnética del cerebro es un examen que puede ser de mucha utilidad. La MLD afecta principalmente a la sustancia blanca del cerebro y sus cambios durante la enfermedad se pueden observar en la resonancia magnética. Hay varios sistemas de puntuación para evaluar la gravedad y la progresión de la enfermedad de manera consistente.
Los estudios electrofisiológicos, como la velocidad de conducción nerviosa, de la neuropatía periférica en la MLD y su progresión a lo largo del tiempo también pueden ser evaluados. Se colocan electrodos planos en la piel y una corriente eléctrica de bajo voltaje estimula los nervios. Un profesional de la salud registrará cómo reaccionan los nervios ante la corriente eléctrica.
Las respuestas evocadas auditivas del tronco encefálico (BAER, por sus siglas en inglés) suelen ser anormales en personas con MLD infantil tardía.
Se ha encontrado acumulación de sulfatida fuera del sistema nervioso central en otros órganos.
La mayoría de las veces, la enfermedad es causada por mutaciones en el gen ARSA, que tiene las instrucciones para fabricar (codifica) la proteína arilsulfatasa A. Existe cierta asociación con mutaciones específicas y el subtipo de MLD (correlación genotipo-fenotipo).
En raras ocasiones, MLD es causada por mutaciones en el gen PSAP, que codifica varias proteínas saposinas, incluida la saposina B, un activador de la arilsulfatasa A.
Las anomalías en estas proteínas provocan la incapacidad del cuerpo para descomponer las grasas (lípidos) que contienen sulfato (sulfátidos). Debido a esto, se produce una acumulación de sulfátidas en el sistema nervioso, los riñones, los testículos y el cerebro, y se interfiere con la producción de mielina, la sustancia que aísla y protege los nervios.
Cuando las sulfátidas se acumulan en el sistema nervioso, la mielina se descompone y los nervios que conectan el cerebro y la médula espinal no funcionan correctamente. Esto resulta en los problemas con la función cerebral, problemas físicos y mentales que están presentes en quienes tienen MLD. Los síntomas varían según las partes del cerebro afectadas.
Herencia
La herencia de MLD es autosómica recesiva. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando ambas copias del gen están afectadas. Si un niño es afectado, la mayoría de las veces sus padres son portadores, lo que significa que cada padre tendrá una copia modificada (mutada) y una copia normal del gen ARSA, pero no presentará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen alterado y tengan un hijo afectado es del 25%. El riesgo de tener un hijo portador como los padres es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Se desconoce la verdadera tasa de prevalencia de leucodistrofia metacromática (MLD) pero se estima que está entre 1 en 40.000 y 1 en 160.000.
Los navajos también tienen una tasa de prevalencia más alta: 1 de cada 2.500 personas. En determinadas poblaciones de Oriente Medio, estas cifras pueden ser incluso mayores.
Los médicos sospechan de leucodistrofia metacromática (MLD) con base en los síntomas y en la evolución de la enfermedad con el deterioro progresivo.
En la forma infantil tardía, las primeras señales y síntomas suelen ser dificultad para caminar, que puede presentarse como una nueva incapacidad para levantar completamente los pies al caminar (pie caído) o al caminar de puntillas.
En la MLD en adultos, los primeros síntomas son dificultad para hablar y problemas de comportamiento que incluyen dificultad en la escuela, cambios de comportamiento y disminución de la capacidad en la escuela.
Las personas con MLD juvenil pueden presentar síntomas motores o cognitivos.
El diagnóstico de leucodistrofia metacromática (MLD) se realiza mediante pruebas genéticas y pruebas bioquímicas.
Las pruebas genéticas pueden identificar mutaciones en los genes ARSA y PSAP.
Las pruebas bioquímicas incluyen la medición de la actividad de la enzima sulfatasa y de la excreción urinaria de sulfátida.
El examen de imagen, resonancia magnética, puede confirmar un diagnóstico de MLD. Una resonancia magnética muestra imágenes del cerebro de una persona y puede mostrar la presencia y ausencia de mielina. Existe un patrón clásico de pérdida de mielina en el cerebro de personas afectadas por MLD. A medida que avanza la enfermedad, las imágenes muestran una acumulación de daño en el cerebro. Sin embargo, en los niños pequeños, las imágenes cerebrales iniciales pueden ser normales.
En niños que todavía no tienen los síntomas de leucodistrofia metacromática (MLD), o sea, que son presintomáticos o en los niños que tienen síntomas muy leves, los médicos pueden considerar hacer el trasplante de células madre.
Las células madre son la materia prima del cuerpo; a partir de ellas se generan todas las demás células con funciones especializadas. El trasplante proviene, por lo general, de la médula ósea, que es un órgano situado dentro de los huesos, donde se producen millones de células de la sangre El trasplante reemplaza las células formadoras de sangre de la persona afectada que no tienen la enzima importante con células sanas del donante que sí contienen la enzima.
En 2024, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó la terapia génica atidarsagene autotemcel (Lenmeldy) para tratar a niños con MLD presintomática infantil tardía, presintomática juvenil temprana o sintomática temprana juvenil temprana. Lenmeldy es una terapia génica que contiene células que codifican el gen ARSA.
Cuando las personas afectadas ya tienen síntomas, que no son leves, el tratamiento principal es de apoyo y se centra apenas en el alivio sintomático.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “metachromatic leukodystrophy” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
Rosser T, Pearl PL. Metachromatic Leukodystrophy. In: NORD Guide to Rare Disorders. Lippincott, Williams & Wilkins. Philadelphia, PA. 2003.
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Cesani M, Capotondo A, Plati T, Sergi LS, Fumagalli F, Roncarolo MG, Naldini L, Comi G, Sessa M, Biffi A. Characterization of new arylsulfatase A gene mutations reinforces genotype-phenotype correlation in metachromatic leukodystrophy. Hum Mutat. 2009 Oct;30(10):E936-45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19606494
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Metachromatic leukodystrophy. MedlinePlus. .https://medlineplus.gov/genetics/condition/metachromatic-leukodystrophy/
Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Metachromatic leukodystrophy.
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