Última actualización:
9/16/2025
Años publicados: 2025
NORD agradece sinceramente a Gaby Lee, MS, becaria editorial de NORD del Programa de MS en Genética Humana y Consejería Genética de la Universidad de Stanford, y a MaryAnn Campion, EdD, MS, CGC, Profesora Clínica Asociada, Directora del Programa de MS en Genética Humana y Consejería Genética de la Universidad de Stanford, por su asistencia en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue modificado y traducido al español por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, NORD, el 16 de septiembre del 2025.
La deficiencia de adenilósuccinato liasa (deficiencia de ADSL) es un trastorno metabólico hereditario raro caracterizado por retraso del desarrollo, convulsiones, discapacidad del aprendizaje/intelectual, y comportamientos relacionados con el autismo.
Según la edad de inicio y la gravedad de los síntomas, puede clasificarse en tres formas:
Las señales y los síntomas, a lo largo de estas formas, varían enormemente de una persona a otra y pueden incluir una lentitud del pensamiento y del movimiento físico (deterioro psicomotor), rasgos relacionados con el autismo, como comportamientos repetitivos y falla en hacer contacto visual, convulsiones, pérdida progresiva de tejido muscular (atrofia muscular), dificultad para comer y beber debido a los problemas psicomotores (problemas secundarios de alimentación) y, en los casos más severos, debilidad en el tronco del cuerpo (hipotonía axial) con aumento de fuerza y masa muscular en las extremidades (hipertonía periférica).
Las diferencias en la estructura corporal que están específicamente relacionadas con este trastorno (rasgos dismórficos) no son comunes. Sin embargo, cuando ocurren, suelen ser sutiles y pueden incluir crecimiento lento, diferencias en el cráneo tales como una circunferencia de la cabeza pequeña (microcefalia) o parte posterior de la cabeza aplanada (occipucio plano), desviación ocasional del ojo (estrabismo divergente intermitente), nariz pequeña con narinas antevertidas, filtrum largo y liso, labio superior delgado y orejas de implantación baja.
Este síndrome ha sido diagnosticado en personas que viven en diferentes países alrededor del mundo. La mejor estimación actual de la prevalencia global es ~0,00125 casos por 100.000 individuos.
Es causado por cambios (mutaciones o variantes patogénicas) en el gen ADSL. Estas variantes reducen la actividad de la enzima adenilósuccinato liasa (ADSL).
No hay una terapia modificadora de la enfermedad aprobada por la FDA para esta enfermedad. El manejo es de apoyo y multidisciplinario.
La deficiencia de adenilósuccinato liasa se categoriza como un trastorno de la biosíntesis de purinas. Las purinas son nucleótidos que desempeñan papeles vitales en las células, particularmente en el proceso de construir o descomponer sustancias químicas complejas (metabolismo intermedio) y en proporcionar energía para la actividad celular (reacciones de transformación de energía). Las purinas también sirven como bloques de construcción de los ácidos nucleicos y por lo tanto participan en mecanismos moleculares mediante los cuáles se almacena la información genética. La biosíntesis es cómo un organismo fabrica diferentes moléculas y se usa con frecuencia para describir la síntesis de moléculas que son particularmente importantes para que el organismo sobreviva. En la deficiencia de la ADSL cambia la capacidad del cuerpo para fabricar estas purinas importantes. Los investigadores aún debaten cómo estos mecanismos genéticos y moleculares causan los síntomas observados en personas con deficiencia de ADSL.
Según el inicio, las señales y síntomas específicos y la gravedad de la enfermedad, la deficiencia de ADSL puede clasificarse en tres formas:
La gravedad de los signos y síntomas parece correlacionarse con la actividad residual de la enzima.
La deficiencia de adenilósuccinato liasa (deficiencia de ADSL) es un tipo de trastorno metabólico. El metabolismo es el proceso en el cual los organismos ingieren diversos materiales orgánicos, los usan para construir estructuras celulares y para obtener energía, y expulsan cualquier producto de desecho. La adenilósuccinato liasa es necesaria para la producción de purinas (guanina y adenina), que son moléculas importantes para la estructura de la información genética y para proporcionar fuentes de energía. La deficiencia de ADSL es causada cuando la enzima adenilósuccinato liasa es menos funcional de lo normal.
En particular, la adenilósuccinato liasa normalmente convierte succinilaminoimidazol carboxamida ribotido en aminoimidazol carboxamida ribotido en esta vía de purinas. Cuando la adenilósuccinato liasa no funciona bien, succinilaminoimidazol carboxamida ribotido se convierte en succinilaminoimidazol carboxamida ribósido. Más adelante en esta vía, la adenilósuccinato liasa también convierte adenilósuccinato en adenosina monofosfato. Cuando la adenilósuccinato liasa no funciona bien, adenilósuccinato se convierte en succiniladenosina.
Por lo tanto, en individuos en los que la adenilósuccinato liasa no funciona bien, los médicos pueden detectar dos compuestos en fluidos corporales (como líquido cefalorraquídeo, plasma y orina) que normalmente son indetectables en personas sanas: succinilaminoimidazol carboxamida ribósido (SAICAr) y succiniladenosina (S‑Ado). Cuando éstos se miden en el fluido que rodea al cerebro y médula espinal (líquido cefalorraquídeo), la relación S‑Ado/SAICAr ayuda a los médicos a estimar la gravedad de la enfermedad ya que relaciones más bajas se asocian con enfermedad más severa.
Investigaciones tempranas sugieren que cuando SAICAr aumenta, puede sobreactivar parte del sistema inmune innato del cuerpo conocida como la vía alternativa del complemento. Cuando esta vía está demasiado activa, produce pequeños fragmentos de señalización llamados C3a y C5a (fragmentos de proteínas del complemento). Estas señales atraen leucocitos (glóbulos blancos) y desencadenan la liberación de citocinas, mensajeros químicos naturales que impulsan la inflamación. Todos estos cambios pueden hacer que la barrera hematoencefálica, el revestimiento protector que ayuda a resguardar el cerebro, sea más permeable, lo que puede desencadenar inflamación dentro del cerebro y la médula espinal) y, con el tiempo, neurodegeneración (daño y pérdida de células nerviosas). Estos hallazgos están emergiendo y ayudan a guiar investigaciones futuras, pero aún no han cambiado la atención estándar.
Herencia
La herencia es autosómica recesiva. Los trastornos genéticos autosómicos recesivos ocurren cuando un individuo hereda el mismo gen anormal para el mismo rasgo de cada padre. Si un individuo recibe un gen normal y uno para la enfermedad, la persona será portador de la enfermedad, pero usualmente no mostrará síntomas. El riesgo para dos padres portadores de ambos pasar el gen anormal y, por lo tanto, tener un niño afectado es del 25% con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo que sea portador como los padres es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres y sea genéticamente normal para ese rasgo particular es del 25%. El riesgo es el mismo para varones y mujeres.
Se han reportado aproximadamente 100 casos; la prevalencia se estima en ~0,00125 casos por 100.000 individuos. Todas las formas de deficiencia de adenilósuccinato liasa afectan por igual a hombres y mujeres. La edad de inicio y la frecuencia es diferente entre los diferentes tipos. Las personas con la forma neonatal fatal y tipo I comienzan a mostrar síntomas dentro de los primeros meses de vida. En el tipo II, las personas comienzan a mostrar síntomas dentro de los primeros años de vida.
ASLD ha sido diagnosticada en individuos de varios países (Australia, Bélgica, República Checa, Colombia, Italia, Francia, Alemania, Malasia, Marruecos, Países Bajos, Noruega, Polonia, Portugal, España, Turquía, Reino Unido y los Estados Unidos de América). La mayoría de los individuos con esta condición se encuentran en Bélgica y los Países Bajos.
Los médicos sospechan un diagnóstico de deficiencia de adenilósuccinato liasa (ADSL) en los bebés lactantes con convulsiones, retraso de los hitos de desarrollo, debilidad muscular y/o rasgos autistas. El diagnóstico se basa en niveles elevados de los dos compuestos, SAICAr y S-Ado, en fluidos corporales tales como plasma, orina y líquido cefalorraquídeo (el fluido que rodea los nervios espinales). La secuenciación del gen ADSL puede confirmar el diagnóstico al identificar el cambio genético causante de la enfermedad (variante patogénica o mutación).
La relación S Ado/SAICAr en el líquido cefalorraquídeo puede apoyar la estratificación fenotípica (relaciones más bajas corresponden a enfermedad más severa).
Las imágenes pueden ser útiles para apoyar una sospecha de deficiencia de ADSL, ya que ciertas anomalías cerebrales aparecen con gravedad variable a través de los diferentes tipos. En la forma más severa (tipo I), la atrofia cerebral y cerebelosa así como anomalías de la materia blanca típicamente son más pronunciadas que en los casos más leves tipo II.
Para familias donde ambos padres se saben que son portadores de deficiencia de adenilósuccinato liasa, se puede realizar diagnóstico prenatal mediante muestreo de vellosidades coriónicas o muestreo de líquido amniótico. Estas dos pruebas ocurren durante el embarazo donde un médico usa un ultrasonido para guiar una aguja y extraer células ya sea de la placenta o del líquido que rodea al feto. Esas células pueden analizarse mediante análisis molecular del gen ADSL.
Los tratamientos vigentes están disponibles para controlar las convulsiones, aunque puede ser muy difíciles de controlar y puede ocurrir resistencia a los medicamentos.
Se han realizado estudios para identificar tratamientos específicos para la deficiencia de ADSL (como D‑ribosa, uridina y S‑adenosil‑1‑metionina), pero estos tratamientos experimentales no han sido probados beneficiosos. La dieta cetogénica se ha intentado en algunas personas con epilepsia refractaria y mostró alguna mejora en el control de convulsiones.
In vitro, la suplementación con adenina o guanina mejoró la masa mitocondrial, forma y respiración en fibroblastos y linfoblastos deficientes en ADSL, mientras que uridina/citidina no lo hizo; la activación de ERK rescató parcialmente defectos en organismos modelo. ERK es una quinasa, es decir, una enzima que modifica otras proteínas mediante la adición de grupos fosfato (fosforilación). Estas estrategias siguen siendo experimentales.
Los pacientes típicamente requieren un enfoque multidisciplinario que involucre neurólogos, especialistas metabólicos, y otros profesionales de la salud para manejar sus síntomas y proveer atención comprensiva.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona vida información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Adenylosuccinate Lyase Deficiency” o “ADSL deficiency” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
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Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Note que esta información puede ser bastante técnica por lo que recomendamos que la comparta con un profesional de la salud.
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Vea también nuestra página en inglés de NORD: Adenylosuccinate Lyase Deficiency
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