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Síndrome de anquilobléfaron-displasia ectodérmica-fisura labiopalatina

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Última actualización: August 31, 2020
Años publicados: 1992, 1997, 1998, 2005, 2013, 2017, 2020


Reconocimiento

NORD agradece a Maranke I. Koster, PhD, Profesor, Departamento de Anatomía y Biología Celular, Brody School of Medicine, East Carolina University, Timothy J. Fete, MD, MPH, Profesor Emérito, Departamento de Salud Infantil, University of Missouri School of Medicine y a la Fundación Nacional para las Displasias Ectodérmicas, por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 31 de enero del 2024.


Resumen

El síndrome de anquilobléfaron-displasia ectodérmica-labio hendido/paladar hendido también conocido como síndrome de Hay-Wells, es un trastorno poco común caracterizado por una amplia variedad de síntomas que pueden afectar la piel, el cabello, las uñas, los dientes, ciertas glándulas, y las manos y los pies.

Las señales y los síntomas comunes varían mucho de una persona para otra y pueden incluir fusión parcial o total de los bordes palpebrales debido a tejido conectivo anormal entre los párpados superiores e inferiores (anquilobléfaron), heridas (erosiones) en la piel, cabello anormal y fisuras o hendiduras en el paladar (paladar hendido) y/o fisuras o hendiduras en el labio (labio hendido o leporino). También puede haber malformaciones de las uñas, anomalías en el color de la piel, malformaciones de las extremidades y anomalías se los dientes.

El síndrome de anquilobléfaron-displasia ectodérmica-fisura labiopalatina es causado por cambios (mutaciones o variantes patogénicas) en el gen TP63.   La herencia es autosómica dominante pero la mayoría de los casos son mutaciones nuevas (espradicas) que ocurren por la primera vez en la persona afectada, sin ser heredadas.

El tratamiento se dirige a mejorar los síntomas de las personas afectadas.

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Sinónimos

  • Anquilobléfaron-defectos ectodérmicos-labio hendido/paladar hendido
  • Síndrome de anquilobléfaron-displasia ectodérmica-labio hendido/paladar hendido
  • Síndrome de Hay-Wells
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Signos y Síntomas

Los síntomas del síndrome de anquilobléfaron-displasia ectodérmica-fisura labiopalatina son muy variables, incluso entre miembros de una misma familia. Además, debido al pequeño número de casos identificados, a la falta de estudios clínicos extensos y a la posibilidad de que otros genes o factores influyan en el trastorno no se sabe cuáles son todos los síntomas que puede haber y cuál es el pronóstico de las personas con el síndrome.

Las personas afectadas o sus padres deben hablar con su médico sobre su caso específico, los síntomas asociados y el pronóstico general.

Muchos de los síntomas asociados con el síndrome de anquilobléfaron-displasia ectodérmica-fisura labiopalatina están presentes al nacer (son congénitos) y pueden incluir:

  • Presencia de tejido anormal entre los párpados superiores con los inferiores que resulta en la fusión de los parpados, una condición conocida como “ankyloblepharon filiforme” o anquilobléfaron
  • Abrasiones o heridas en la piel (erosiones cutáneas) que:
    • Pueden ser leves y localizarse en un área específica del cuerpo o pueden ser graves y afectar todo el cuerpo
    • Pueden reaparecer periódicamente durante la niñez y, a veces, en la edad adulta
    • Afectan con más frecuencia la cabeza y el cuello, las palmas y las plantas de los pies y los pliegues de la piel
    • Pueden tardar en sanar y causar mucho malestar, dolor y discapacidad
    • En casos graves, y cuando son persistentes pueden provocar infecciones frecuentes y complicaciones potencialmente mortales, como sepsis
    • Pueden afectar el cuero cabelludo, dónde suelen ser más graves que otras zonas del cuerpo y pueden incluir:
      • Pérdida generalizada de cabello (hipotricosis)
      • Formación de tejido cicatricial (alopecia cicatricial) en áreas irregulares del cuero cabelludo, después de la perdida de cabello
    • Pueden estar asociadas con otras anomalías cutáneas en la piel afectada como:
      • Decoloración rojiza generalizada (difusa) (eritrodermia)
      • Piel brillante y cerosa (membrana de colodión)
      • Áreas de color de piel oscurecido o descolorido (hiper o hipopigmentación)
      • Parches de piel secos y escamosos en las palmas y las plantas (hiperqueratosis palmar-plantar) que también puede afectar las rodillas y los codos
      • Pequeñas protuberancias endurecidas (queratodermia puntiforme)
      • Aumento del número y la profundidad de las líneas de la piel en las palmas (hiperlinealidad)
    • Labio leporino y/o paladar hendido (en todos los casos, siendo que el paladar hendido ocurre con más frecuencia que el labio hendido) que pueden variar en su severidad y localización
      • Cuando las hendiduras son muy pequeñas pueden no notarse o ser detectadas hasta más adelante en la vida
    • Disminución de la producción de sudor (hipohidrosis) que puede ser caudada por la reducción o ausencia de glándulas sudoríparas y que resulta en:
      • Malestar o sensación de “sobrecalentamiento” al aumentar la temperatura (intolerancia al calor)
    • Anomalías del cabello que son más evidentes con el pasar del tiempo y que pueden incluir:
      • Cabello escaso, nervudo y quebradizo que suele ser de color claro
      • Presencia de tallos de cabello aplanados y retorcidos (pili torti)
    • Cejas y pestañas escasas
    • Anomalías de las uñas que son variadas y más evidentes con el tiempo, y que pueden incluir:
      • Uñas de manos y pies deformes o malformadas
      • Placas ungueales anormalmente pequeñas (microniquia)
      • Bordes deshilachados de las uñas
      • Uñas ausentes
    • Anomalías dentales que pueden incluir:
      • Ausencia de dientes (hipodoncia)
      • Dientes muy espaciados
      • Dientes malformados o subdesarrollados (hipoplásicos)
    • Mandíbula inferior pequeña y poco desarrollada (hipoplasia maxilar)
    • Estrechamiento (atresia) o ausencia de la abertura en el borde de cada párpado que está conectada al conducto lagrimal (punto lagrimal) que puede resultar en:
      • Obstrucción de los conductos lagrimales
      • Predisposición a la aparición de costras oculares recurrentes y de conjuntivitis
    • Ojos secos
    • Inflamación crónica de los párpados (blefaritis)
    • Anomalías de las extremidades (menos común) que pueden incluir:
      • Membranas de piel entre ciertos dedos de las manos o de los pies (sindactilia)
      • Dedos en una posición doblada o flexionada (camptodactilia)
    • Infecciones crónicas del oído medio (otitis media)
    • Pérdida auditiva (90% de los casos) del tipo conductiva, debido a la falla de conducción de las ondas sonoras a través del oído medio, que puede resultar en:
      • Retrasos en el desarrollo del habla
    • Problemas para ganar peso
    • Retrasos en el crecimiento
    • Baja estatura

Otras señales y síntomas que se han reportado son:

  • Orejas anormalmente pequeñas
  • Nariz con un puente ancho
  • Surco entre el labio superior y la nariz (filtrum) anormalmente corto
  • Boca anormalmente pequeña (microstomía)
  • Incapacidad de abrir completamente la boca (trismo)
  • Abertura anormalmente baja del orificio de la orina en el pene (hipospadias).

Los síntomas y los hallazgos físicos del síndrome de anquilobléfaron-displasia ectodérmica-fisura labiopalatina pueden variar mucho en gravedad de una persona a otra (expresividad variable) y, es posible que las personas afectadas con el síndrome no tengan todos los síntomas mencionados anteriormente.

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Causas y Herencia

El síndrome de anquilobléfaron-displasia ectodérmica-fisura labiopalatina es causado por una mutación en el gen TP63. Los genes proporcionan instrucciones para crear (codificar) proteínas que desempeñan un papel fundamental en muchas funciones del cuerpo. Cuando ocurre una mutación de un gen, el producto proteico puede ser defectuoso, ineficiente o ausente. Dependiendo de las funciones de una proteína en particular, esto puede afectar a muchos sistemas de órganos del cuerpo.

El gen TP63 codifica una proteína llamada proteína tumoral p63 (o p63).

La proteína p63, es fundamental en el desarrollo temprano, en especial, para el desarrollo normal de las estructuras del ectodermo. El ectodermo es la capa germinal más externa del embrión en desarrollo de la que se derivan numerosas estructuras del cuerpo, incluida la piel, el cabello, las uñas, las glándulas de la piel, las membranas mucosas de la boca, etc.  Los estudios sugieren que también desempeña funciones esenciales en el desarrollo de las extremidades, los rasgos faciales, el sistema urinario y otros órganos y tejidos.

Las mutaciones en el gen TP63 resultan en una p63 anormal, lo que dificulta el correcto desarrollo de estas estructuras.

Además, la proteína p63 funciona como un factor de transcripción, lo que significa que se une a ciertas regiones de material genético (ADN) y controla la actividad de genes particulares, ayudando a  regular numerosas actividades celulares, incluido el crecimiento y la división celular (proliferación), el proceso mediante el cual las células maduran para llevar a cabo funciones específicas (diferenciación), la capacidad de las células para adherirse entre sí (adhesión celular) y la autodestrucción ordenada de las células (apoptosis).

Por tanto, la proteína p63 parece ser necesaria para el mantenimiento de diversas células y tejidos en el futuro.

Herencia

El síndrome de anquilobléfaron-displasia ectodérmica-fisura labiopalatina se hereda de forma autosómica dominante. El 70% de los casos ocurren esporádicamente sin ser heredados (es decir, ocurren como una mutación nueva o “de novo”).

Las enfermedades genéticas están determinadas por la combinación de genes de un rasgo particular que se encuentran en los cromosomas recibidos del padre y de la madre. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solo es necesaria una copia de un gen mutado para la aparición de la enfermedad. El gen mutado puede heredarse de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de una nueva mutación (cambio genético) en el individuo afectado. El riesgo de transmitir el gen mutado del padre afectado a la descendencia es del 50% por cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.

Otros factores, como genes adicionales, todavía no identificados, que modifican la expresión de un trastorno (genes modificadores), pueden resultar en gran variedad de síntomas que hay en el síndrome de anquilobléfaron-displasia ectodérmica-fisura labiopalatina.

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Frecuencia

Se desconoce la incidencia y prevalencia exactas del trastorno en la población general. El síndrome de anquilobléfaron-displasia ectodérmica-fisura labiopalatina es un trastorno poco común y en la literatura médica se han descrito menos de 100 personas afectadas.

El síndrome de anquilobléfaron-displasia ectodérmica-fisura labiopalatina afecta a hombres y mujeres en igual número.

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Diagnóstico

El diagnóstico del síndrome de anquilobléfaron-displasia ectodérmica-fisura labiopalatina se basa en la identificación de los síntomas característicos, una historia médica y evaluación clínica detallada de la persona afectada.

Una variedad de pruebas especializadas puede ayudar en el diagnóstico. Por ejemplo, el examen microscópico de pequeñas muestras de tejido cutáneo (biopsia de piel) puede revelar características específicas como adelgazamiento (atrofia) de la capa externa de la piel (epidermis).

La microscopía óptica o electrónica de barrido de muestras de cabello en combinación con pruebas genéticas permite determinar el diagnóstico.Las pruebas genéticas moleculares  pueden detectar mutaciones en el gen TP63 que se sabe que causan el trastorno, pero sólo están disponibles como servicio de diagnóstico en laboratorios especializados.

El diagnóstico prenatal, durante el embarazo, está disponible para familias con riesgo conocido de tener un bebé con síndrome de anquilobléfaron-displasia ectodérmica-fisura labiopalatina.

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Tratamiento

El tratamiento del síndrome de anquilobléfaron-displasia ectodérmica-fisura labiopalatina  se dirige a los síntomas específicos que cada persona afectada tenga. El tratamiento puede requerir los esfuerzos coordinados de un equipo de especialistas, que puede incluir pediatras, médicos generales, oftalmólogos, cirujanos ortopédicos, dermatólogos, dentistas, audiólogos, otorrinolaringólogos, cirujanos plásticos, y otros profesionales de la salud, que deben trabajar juntos y de forma coordinada para el mejor manejo de una persona afectada.

El anquilobléfaron pequeño pueden descomponerse o desintegrarse (autolizarse) por sí solo sin ningún tratamiento. Un anquilobléfaron mayor puede requerir que sea extirpado con una cirugía.

La cirugía también puede ser necesaria para corregir el labio hendido, el paladar hendido, las malformaciones de las extremidades y ciertas anomalías faciales, como una mandíbula poco desarrollada.

Se pueden necesitarr cirugía dental y dispositivos correctivos para tratar dientes deformes. Si faltan dientes, pueden ser necesarias dentaduras postizas o se pueden considerar implantes dentales durante la adolescencia o los primeros años de la edad adulta. Las personas afectadas deben prestar especial atención a la salud dental para prevenir las caries.

Las erosiones de la piel suelen ser difíciles de tratar y, a menudo, no responden a las opciones estándar de cuidado de heridas. No se recomiendan técnicas agresivas como el desbridamiento pues pueden empeorar la afección. Se recomiendan opciones suaves para el cuidado de las heridas y un tratamiento periódico con lejía diluida. Un baño con lejía diluida implica el uso de una solución antiséptica, como la solución Dakins, para eliminar los gérmenes que pueden crecer en una herida. También es importante evitar más traumatismos en las zonas de piel afectadas.

Las personas con erosiones cutáneas crónicas corren el riesgo de desarrollar una infección secundaria, que puede tratarse con antibióticos tópicos u orales. En algunos casos también se pueden utilizar medicamentos antimicóticos (contra infecciones por hongos).

La miringotomía, un procedimiento en el que se hace una pequeña incisión en el tímpano y se coloca un pequeño tubo para aliviar la presión y drenar líquido para tratar la pérdida de audición y las infecciones de oído puede ser necesario.

Las personas con ojos secos pueden necesitar lágrimas artificiales.

La hipohidrosis es leve y, por lo general, no requiere tratamiento.

Se debe controlar el peso del niño y proporcionarle una ingesta calórica adecuada. Si un niño no crece adecuadamente, se recomienda consultar con el equipo de nutrición.

Se recomienda el asesoramiento genético a las personas afectadas y sus familias. También es fundamental el apoyo psicosocial a toda la familia.

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Investigaciones

El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta enfermedad en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “AEC syndrome” o “Ankyloblepharon-ectodermal defects-cleft lip/palate syndrome”para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)

Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.

La organización llamada National Organization of Ectodermal Dysplasias tiene informaciones sobre investigaciones en este síndrome y otras displasias ectodérmicas.

 

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Referencias

McGrath JA, Irvine AD. Hay-Wells syndrome. In: NORD Guide to Rare Disorders. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, PA. 2003:116-117.

Tadini G, Santagada F, Brena M, Pezzani L Nannini P. Ectodermal dysplasias: the p63 tail. G Ital Dermatol Venereol. 2013;148:53-58. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23407076

Clements SE, Techanukul T, Lai-Cheong JE, et al. Mutations in AEC syndrome skin reveal a role for p63 in basement membrane adhesion, skin barrier integrity and hair follicle biology. Br J Dermatol. 2012;167:134-144. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22329826

Clements SE, Techanukul T, Holden ST, et al. Rapp-Hodgkin and Hay-Wells ectodermal dysplasia syndromes represent a variable spectrum of the same genetic disorder. Br J Dermatol. 2010;624-629. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20491771#

Fete M, van Bokhoven H, Clements SE, et al. International research symposium on ankyloblepharon-ectodermal defects-cleft lip/palate (AEC) syndrome. Am J Med Genet A. 2009;149A:1885-1893. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19353643

Rinne T, Bolat E, Meijer R, Scheffer H, van Bokhoven H. Spectrum of p63 mutations in a selected patient cohort affected with ankyloblepharon-ectodermal defects-cleft lip/palate syndrome (AEC). Am J Med Genet A. 2009;149A:1948-1951. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19676060

Farrington F, Lausten L. Oral findings in ankyloblepharon-ectodermal dysplasia-cleft lip/palate (AEC) syndrome. Am J Med Genet A. 2009;149A:1907-1909. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19681142

Bree AF. Clinical lessons learned from the International Research Symposium on Ankyloblepharon-Ectodermal Defects-Cleft Lip/Palate (AEC) syndrome. Am J Med Genet A. 2009;149A:1894-1899. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19676057

Sutton VR, Plunkett K, Dang DX, et al. Craniofacial and anthropometric phenotype in ankyloblepharon-ectodermal defects-clef lip/palate syndrome (Hay-Wells syndrome) in a cohort of 17 patients. Am J Med Genet A. 2009;149A:1916-1921. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19676059

Julapalli MR, Scher RK, Sybert VP, Siegfried EC, Bree AF. Dermatologic findings of ankyloblepharon-ectodermal defects-cleft lip/palate (AEC) syndrome. Am J Med Genet A. 2009;149A:1900-1906. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19681128

Rinne T, Brunner HG, van Bokhoven H. p63-associated disorder. Cell Cycle. 2007;6:262-268. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17224651

Siegfried E, Bree A, Fete M, Sybert VP. Skin erosions and wound healing in ankyloblepharon-ectodermal defect-cleft lip and/or palate. Arch Dermatol. 2005;141:1591-1594. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16365264

McGrath JA, Duijf PH, Doetsch V, et al. Hay-Wells syndrome is caused by heterozygous missense mutations in the SAM domain of p63. Hum Mol Genet. 2001;10:221-229. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11159940

Sutton VR, van Bokhoven H. TP63-Related Disorders. 2010 Jun 8 [Updated 2019 Dec 5]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK43797/ Accessed August 27, 2020.

McKusick VA., ed. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Baltimore. MD: The Johns Hopkins University; Entry No:106260; Last Update: 01/22/2020. Available at: https://omim.org/entry/106260 Accessed August 27, 2020.

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Aprenda más

Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:

  • Orphanet, la base de dados europea de enfermedades raras.

Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:

  • Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) es un resumen completo y autorizado de genes humanos y fenotipos genéticos que está disponible gratuitamente. Debido a que OMIM está diseñado para ser utilizado principalmente por médicos y otros profesionales de salud, aunque sea abierta al público, la información es compleja y se recomienda a los usuarios que buscan información sobre una condición médica o genética personal que consulten con un médico calificado para obtener un diagnóstico y obtener respuestas a sus preguntas personales.
  • GeneReviews, es un recurso internacional para médicos que proporciona información sobre condiciones hereditarias en un formato estandarizado, que cubre diagnóstico, manejo y asesoramiento genético para pacientes y sus familias. Cada capítulo está escrito por uno o más expertos en la afección o enfermedad específica y pasa por un riguroso proceso de edición y revisión por pares antes de publicarse en línea.
  • PubMed es un recurso gratuito donde se puede buscar artículos publicados de literatura médica. En la mayoría de los casos es posible ver los resúmenes del artículo y algunas veces se puede obtener la versión completa de un artículo de forma gratuita.

Vea también nuestra página en inglés de NORD: AEC syndrome.

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Centros médicos con experiencia en mi enfermedad

Cuando se tiene una enfermedad rara o poco frecuente es muy importante encontrar a un médico que tenga experiencia en el diagnóstico y en el manejo.  De forma general, se recomienda que las personas con enfermedades raras busquen ser atendidas en centros médicos universitarios o terciarios ya que es más probable que los médicos que trabajan en estos centros hayan visto casos similares o tengan interés en la investigación, además de que cuentan con equipos de múltiples especialistas que trabajan en conjunto.

NORD tiene una lista de centros de excelencia en enfermedades raras que incluye muchos de los mejores centros médicos y académicos de los Estados Unidos.  Recomendamos que los pacientes compartan esta información con sus médicos para que sean referidos al centro más adecuado y conveniente. Esta lista está en expansión.

Para aprender más sobre NORD visite el siguiente enlace:  NORD en Español.

Nota: El sitio web de la Organización Nacional de Enfermedades Raras (NORD), sus bases de datos y su contenido tienen derechos de autor de NORD. Ninguna parte del sitio web de NORD, las bases de datos o los contenidos pueden copiarse de ninguna manera, incluidos, entre otros, los siguientes: descarga electrónica, almacenamiento en un sistema de recuperación o redistribución con fines comerciales sin el permiso expreso por escrito de NORD.  Sin embargo, por la presente se otorga permiso para imprimir una copia impresa de la información sobre una enfermedad individual para su uso personal, siempre que dicho contenido no se modifique de ninguna manera y el crédito por la fuente (NORD) y el aviso de derechos de autor de NORD estén incluidos en la copia impresa. Cualquier otra reproducción electrónica u otras versiones impresas está estrictamente prohibida.

 

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Programas & Recursos

Programas de asistencia RareCare®

Programas de Asistencia Adicional

Programa de Asistencia MedicAlert

NORD y la Fundación MedicAlert se han asociado en un nuevo programa para brindar protección a pacientes con enfermedades raras en situaciones de emergencia.

Aprende más https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/medicalert-assistance-program/

Programa de Apoyo Educativo de Enfermedades Raras

Asegurarse de que los pacientes y los cuidadores estén equipados con las herramientas que necesitan para vivir su mejor vida mientras manejan su condición rara es una parte vital de la misión de NORD.

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Programa de descanso para cuidadores raros

Este programa de asistencia, primero en su tipo, está diseñado para los cuidadores de un niño o adulto diagnosticado con un trastorno raro.

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Organizaciones de pacientes


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