Última actualización:
February 14, 2018
Años publicados: 1987, 1990, 1994, 1995, 1998, 1999, 2000, 2002, 2007, 2008, 2012, 2015, 2018
NORD agradece al Dr. Charles Williams, Profesor Emérito, División de Genética y Metabolismo, Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina de la Universidad de Florida; miembro del Comité Asesor Científico de la Fundación del Síndrome de Angelman, por su asistencia en la preparación de este informe. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira el 28 de abril del 2023.
El síndrome de Angelman es una enfermedad neurológica genética rara que se caracteriza por un retraso grave en el desarrollo, problemas de aprendizaje, problemas para hablar, incapacidad para coordinar movimientos voluntarios (ataxia), temblores con movimientos rápidos, incontrolados y sin propósito (espasmódicos) de los brazos y las piernas y comportamiento distintivo caracterizado por una disposición feliz y episodios no provocados de risa y sonrisas.
Puede haber síntomas adicionales, como convulsiones, trastornos del sueño, dificultades para alimentarse y rasgos faciales distintivos. El síndrome de Angelman es causado por una mutación o una falta del gen UBE3A.
El síndrome de Angelman fue descrito por primera vez en la literatura médica en 1965 por el Dr. Harry Angelman, un médico inglés. Los hallazgos característicos del síndrome de Angelman generalmente no son evidentes al nacer y el diagnóstico generalmente se realiza entre 1 y 4 años de edad.
Las personas afectadas con el síndrome de Angelman pueden tener muchos síntomas diferentes. Los síntomas específicos del síndrome de Angelman varían de persona a persona.
Por ejemplo, algunas personas con síndrome de Angelman pueden tener convulsiones, otras no. La mayoría puede ser incapaz de hablar, mientras que en unos pocos casos las personas afectadas pueden hablar un poco.
Las señales y síntomas más comunes son:
Otros señales y síntomas que se observan con frecuencia son:
Algunos señales y síntomas asociados con el síndrome de Angelman pero que ocurren con menos frecuencia que los síntomas mencionados anteriormente, son:
A medida que los niños con síndrome de Angelman envejecen, la columna se puede curvar mucho para un lado (escoliosis).
La pubertad generalmente no se ve afectada en niños con síndrome de Angelman y la fertilidad es posible.
Los adultos con síndrome de Angelman pueden tener rasgos faciales más pronunciados, como una mandíbula inferior más prominente (prognatismo mandibular). Algunas personas pueden desarrollar una protuberancia anormal de la córnea del ojo (queratocono). La movilidad puede disminuir a medida que algunas personas envejecen y también se puede desarrollar rigidez de las articulaciones (contracturas). Algunos niños mayores y adultos pueden ser propensos a la obesidad.
El síndrome de Angelman es causado por la deficiencia de la expresión del gen de la ubiquitina proteína ligasa E3 (UBE3A). El gen UBE3A está localizado en la región cromosómica 15 (15q11-q13).
Los cromosomas, que están presentes en el núcleo de las células humanas, y contienen los genes, que llevan la información genética de cada individuo. Las células del cuerpo humano normalmente tienen 46 cromosomas. Los pares de cromosomas humanos se numeran del 1 al 22 y los cromosomas sexuales se denominan X e Y. Los hombres tienen un cromosoma X y uno Y y las mujeres tienen dos cromosomas X. Cada cromosoma tiene un brazo corto designado como «p» y un brazo largo designado como «q». Los cromosomas se subdividen en muchas bandas numeradas. Por ejemplo, “cromosoma 15q11-q13” se refiere a las bandas 11-13 en el brazo largo del cromosoma 15. Las bandas numeradas especifican la ubicación de los miles de genes que están presentes en cada cromosoma.
Las anormalidades del gen UBE3A que pueden causar el síndrome de Angelman involucran la ausencia del gen, cambios en la estructura del gen o cambios en la función o expresión del gen. La expresión génica es el proceso mediante el cual la información hereditaria de un gen, la secuencia de pares de bases de ADN, se convierte en un producto génico funcional, como una proteína.
De esta forma, los mecanismos genéticos que pueden interrumpir el funcionamiento del gen UBE3A incluyen la deleciones que envuelven el cromosoma 15 (llevan a la ausencia del gen), el error de impronta, la disomía uniparental paterna (cuando dos copias del gen UBE3A provienen del padre y ninguna de la madre) y las mutaciones del gen UBE3A (que causan cambios en la estructura del gen y hacen que no funcione). En como el 10% de los casos, no se puede identificar ninguna causa.
Deleción envolviendo el cromosoma 15: En aproximadamente el 70%-75% de los casos hay una microdeleción (pérdida) de la región 15q11-13 del cromosoma 15 de origen materno (o sea, ocurre en el cromosoma 15 que procede de la madre) que incluye el gen UBE3A. Esta deleción suele ocurrir de forma esporádica (de novo) y no se hereda. Se estima que el riesgo de recurrencia de la deleción en una familia es del 1% al 2% o menos.
Error de impronta: Un fenómeno genético único asociado con el síndrome de Angelman es la «impresión»o «impronta». Todo el mundo tiene dos copias de cada gen (excepto los genes del cromosoma Y): una recibida del padre y la otra de la madre. En la mayoría de los casos, ambos genes están activados y, por lo tanto, activos. Sin embargo, en algunos casos, un gen se silencia o apaga preferentemente según el padre del que provenga ese gen. Este proceso de inactivación de acuerdo al «padre de origen» es un ejemplo de «impresión genómica». En la mayoría de los casos, ambos genes están activos, lo que significa que la información de ambos genes es utilizada por las células. Con el gen UB3A, ambos padres lo transmiten, pero solo el gen transmitido por la madre está activo.
La impronta genómica está controlada por interruptores moleculares, y algunos de estos interruptores actúan a través de un proceso llamado metilación del ADN, un proceso donde sustancias químicas denominadas grupos metilo se unen a un sitio en particular en el ADN, donde activan o desactivan un gen, y de esa forma regulan la producción de las proteínas que el gen codifica.
La impronta genética adecuada es necesaria para el desarrollo normal. Los genes impresos tienden a encontrarse agrupados. Varios genes impresos se encuentran en la región 15q11-13 del cromosoma 15. Esta región también contiene un área conocida como «Centro de Impresión«, y esta área regula los genes impresos en esta región.
Disomía uniparental: Aproximadamente del 2% al 5% de los casos del síndrome de Angelman son causados por disomía uniparental, una anomalía en la que una persona recibe ambas copias de un cromosoma de uno de los padres en lugar de recibir una de cada padre.
En el síndrome de Angelman, ambas copias del cromosoma 15 se reciben del padre (disomía uniparental paterna). Como resultado, solamente hay genes expresados paternamente en esta región y, por lo tanto, el gen UBE3A no se expresa en absoluto en el cerebro, ya que normalmente solamente se expresa en el cromosoma derivado de la madre. El riesgo de recurrencia de la disomía uniparental es inferior al 1%.
Mutaciones en el gen UBE3A: Se han detectado cambios anormales (mutaciones) dentro de UBE3A en el 10%-20% de las personas con síndrome de Angelman. La pérdida de la función de este gen causa todas las características clínicas cardinales del síndrome de Angelman. El gen UBE3A contiene instrucciones para crear (codificar) la proteína ubiquitina ligasa. Esta proteína marca otras proteínas para que el cuerpo pueda degradar las proteínas específicas, un proceso conocido como ubiquitinación. Puede haber hasta un 50% de riesgo de recurrencia del síndrome de Angelman debido a una mutación del gen UBE3A.
Algunas personas con los síntomas del síndrome de Angelman no tienen una anomalía identificable en el cromosoma 15. Algunas personas de este grupo pueden tener un trastorno diferente del síndrome de Angelman, pero otras pueden tener una mutación no detectada del gen UBE3A o una mutación en otro gen que aún no se ha identificado como causante del síndrome de Angelman o condiciones similares.
En general, la mayoría de los casos del síndrome de Angelman, los cambios genéticos parecen ocurrir al azar (esporádicamente), pero en alrededor del 3% al 5 % pueden heredarse.
Se estima que la prevalencia del síndrome de Angelman es de aproximadamente 1 en 12,000-20,000 personas en la población general. Sin embargo, muchos casos pueden quedar sin diagnosticar, lo que dificulta determinar la prevalencia del trastorno en la población general. El síndrome de Angelman afecta a hombres y mujeres por igual.
Se puede hacer un diagnóstico de sospecha del síndrome de Angelman basado en un historial detallado del paciente, una evaluación clínica completa y la identificación de hallazgos característicos.
Alrededor del 80% de los casos se pueden confirmar a través de una variedad de análisis de sangre especializados, como:
la metilación del ADN (detecta, pero no discrimina entre la eliminación de cromosomas, el defecto del centro de impronta y la disomía uniparental paterna).
La hibridación fluorescente in situ (FISH) o, más comúnmente, el análisis cromosómico de micromatrices puede detectar la deleción característica (observada en el 70 % de los casos) del cromosoma 15q11-q13 en las células del cuerpo.
El análisis de mutación del gen Angelman, UBE3A, puede detectar alrededor del 10 % de las personas con síndrome de Angelman que tienen estudios de metilación del ADN negativos. El análisis de mutación de UBE3A puede ordenarse específicamente como una sola prueba pero, ahora con mayor frecuencia, las mutaciones de UBE3A se identifican mediante el uso de un panel de secuenciación de exoma que incluye un grupo de muchos genes que se sabe que causan deficiencia intelectual o mediante una prueba completa, prueba de secuenciación del exoma total (una prueba de detección en aproximadamente 20,000 genes).
No hay cura en este momento. Las terapias para el síndrome de Angelman son sintomáticas y de apoyo. Varios ensayos clínicos sobre el síndrome de Angelman están en curso (ver más abajo), pero no hay terapia genética ni medicamentos curativos disponibles. Sin embargo, los avances en la neurociencia y en las técnicas de terapia génica tienen un gran potencial para proporcionar un tratamiento y/o una cura significativos para el síndrome.
La salud física general de las personas con síndrome de Angelman es buena y se puede brindar la atención pediátrica habitual, incluidas las vacunas infantiles habituales.
Los medicamentos anticonvulsivos (anticonvulsivos) son útiles para quienes tienen convulsiones. Por lo general, las convulsiones se pueden controlar adecuadamente con un solo medicamento, pero en algunos casos el control de las convulsiones puede ser difícil y se necesitan múltiples medicamentos. Ningún fármaco anticonvulsivo ha demostrado ser más eficaz en todos los casos.
Los trastornos del sueño son comunes y pueden requerir terapia conductual y adherencia a rutinas estrictas a la hora de acostarse. A veces, los medicamentos sedantes pueden ser útiles.
Las dificultades de alimentación pueden tratarse con métodos modificados de lactancia materna y por medios tales como dispositivos especiales para ayudar a los bebés con poca capacidad para succionar. El reflujo gastroesofágico se puede tratar con una posición erguida y medicamentos que ayuden al movimiento de los alimentos a través del sistema digestivo. En algunos casos, puede ser necesario apretar quirúrgicamente la válvula que conecta el esófago con el estómago (esfínter esofágico). Se pueden usar laxantes para tratar el estreñimiento.
Las tobilleras/soportes y la fisioterapia pueden ayudar a lograr caminar. La escoliosis puede desarrollarse en alrededor del 10% y puede requerir aparatos ortopédicos o corrección quirúrgica.
En algunos casos, el estrabismo puede requerir corrección quirúrgica.
La intervención temprana es importante para garantizar que los niños con síndrome de Angelman alcancen su potencial. Los servicios especiales que pueden ser beneficiosos para los niños con síndrome de Angelman pueden incluir apoyo social especial y otros servicios médicos, sociales y/o vocacionales. La mayoría de los niños con síndrome de Angelman se benefician de la terapia física, del habla y ocupacional. La terapia de modificación del comportamiento se puede usar para desalentar los comportamientos no deseados. El uso de dispositivos de comunicación especiales, como sistemas informáticos basados en imágenes, dispositivos emisores de voz y otros usos modernos de la tecnología, ayudan a las personas con síndrome de Angelman a mejorar el aprendizaje y la comunicación social.
Se recomienda asesoramiento genético para las familias de las personas con síndrome de Angelman.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre el síndrome de Angelman en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Angelman syndrome» pare ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
Contacto para informaciones adicionales sobre el síndrome de Angelman:
Charles Williams, MD, Emeritus Professor
Division of Genetics and Metabolism
Department of Pediatrics, Univ. of Florida
Member of the ASF Scientific Advisory Committee
Teléfono: (352) 294-5050
Fax: 352-392-3051
https://www.peds.ufl.edu/divisions/genetics/faculty/williams.htm
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Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
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