Última actualización:
July 02, 2021
Años publicados: 2017, 2021
NORD agradece a Mélanie Langelier, RN, BSc(N), MSc(N), Gerente Clínica del Laboratorio de Genética Médica, Neurofisiología, Cardiología y Hemodinámica, Centro de Salud de la Universidad McGill – Instituto de Investigación, y Donald C. Vinh, MD, FRCP(C ) Director, Centro de Excelencia para la Investigación Genética en Infecciones e Inmunidad, Profesor Asociado, Médico-Científico de FRQS, Departamento de Medicina (División de Enfermedades Infecciosas; División de Alergia e Inmunología Clínica), Departamento de Microbiología Médica; Departamento de Genética Humana, Centro de Salud de la Universidad McGill – Instituto de Investigación, por la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 16 de noviembre del 2023.
La deficiencia de CARD9 es un trastorno poco común del sistema inmunológico en que hay mayor riesgo de tener infecciones causadas por algunos tipos de hongos.
En términos generales, el término “hongos” incluye dos categorías amplias, levaduras y mohos, que pueden identificarse en el laboratorio de microbiología de diagnóstico de un hospital.
La deficiencia de CARD9 resulta en que las personas afectadas sean susceptibles a la levadura llamada cándida (que causa “candidiasis”), así como a ciertos tipos de mohos llamados “dermatofitos”(que generalmente causan infecciones como “tiña” y “pie de atleta”), y “mohos negros” o “feohifomicetos”.
Las personas con deficiencia de CARD9 no parecen tener un mayor riesgo de sufrir infecciones causadas por otros microbios, como bacterias, virus o parásitos.
La deficiencia de CARD9 es causada por cambios (mutaciones o variantes patogénicas) en el gen CARD9.
El gen contiene instrucciones para producir (codificar) la proteína CARD9, una proteína del sistema inmunológico que participa en la defensa del cuerpo contra las infecciones por hongos.
La deficiencia de CARD9 es un tipo de inmunodeficiencia primaria. Las enfermedades de inmunodeficiencia primaria (también llamadas “errores innatos de inmunidad”) son un grupo de más de 420 trastornos crónicos raros en los que hay algún problema en el sistema inmunológico del cuerpo.
Las señales y los síntomas de la deficiencia de CARD9 parecen bastante variados y, por lo general, se manifiesta como infecciones por cándida, como candidiasis mucocutánea crónica y recurrente o candidiasis sistémica con meningoencefalitis. En otros casos, hay infección por dermatofitos, que causan dermatofitosis profunda con dermatofitos que invaden la piel, cabello, uñas (onicomicosis), ganglios linfáticos (linfadenopatia) y cerebro. Otras personas afectadas desarrollan infección sólo por “moho negro” o feohifomicosis.
Las siguientes condiciones pueden ser causadas por la deficiencia de CARD9:
Las infecciones por cándida pueden ser superficiales y crónicas (denominadas “candidiasis mucocutánea crónica” o CMC). Sin embargo, a diferencia de la mayoría de los otros trastornos de inmunodeficiencia primaria que causan candidiasis mucocutánea crónica (una infección por cándida en que solamente la piel es afectada), la deficiencia de CARD9 predispone a una infección invasiva por cándida (denominada “candidiasis invasiva”), donde la cándida puede invadir más allá de la piel para ir a otras partes del cuerpo.
Por ejemplo, la cándida puede afectar al cerebro o las meninges (la capa protectora del cerebro, lo que provoca meningitis). Cuando a las personas afectadas por candidiasis cerebral se les realizan imágenes radiológicas del cerebro (por ejemplo, tomografía computarizada o resonancia magnética) se descubre que tienen masas que se asemejan a los cánceres cerebrales; sin embargo, en la biopsia no hay cáncer y sólo se encuentra infección por cándida.
La deficiencia de CARD9 también puede provocar una infección por cándida del ojo (que provoca pérdida de visión) o de los huesos (que provoca dolor en el lugar afectado del cuerpo).
En todos estos casos de candidiasis invasiva caudados por la deficiencia de CARD9, las personas afectadas no tienen ningún factor de riesgo conocido en las enfermedades causadas por hongos. Los factores de riesgo habituales en las infecciones por hongo incluyen tener cáncer de la sangre como leucemia, hacerse quimioterapia, o tener vías intravenosas.
Ha habido informes de otras infecciones fúngicas asociadas con la deficiencia de CARD9, aunque no se ha comprobado por completo.
Aunque la deficiencia de CARD9 es un trastorno genético, la infección fúngica invasiva puede ocurrir a cualquier edad. De hecho, la mayoría de los casos reportados han sido en adultos. Hombres y mujeres son igualmente afectados.
La deficiencia de CARD9 es causada por mutaciones en el gen CARD9. Este gen es responsable de la producción de la proteína CARD9, que normalmente se expresa sólo en dos tipos específicos de glóbulos blancos: neutrófilos y monocitos (los monocitos en la sangre se convierten en macrófagos una vez que ingresan a los tejidos). Los neutrófilos y los macrófagos son tipos de glóbulos blancos que se encuentran en la sangre y defiende al organismo contra bacterias, virus y hongos.
En la deficiencia de CARD9, la proteína CARD9 es anormal y ambos tipos de células (neutrófilos y monocitos/macrófagos) tienen dificultades para “luchar” contra los hongos, lo que permite que se desarrolle una de las enfermedades fúngicas mencionadas anteriormente.
Cuando el sistema inmunológico reconoce a la cándida, genera células llamadas células Th17. Estas células producen moléculas de señalización (citoquinas) llamadas familia de interleucina-17 (IL-17) como parte de un proceso inmunológico llamado vía IL-17.
La vía de la IL-17 crea un proceso de inflamación y envía otras citocinas y glóbulos blancos que luchan contra los invasores extraños y promueven la reparación de los tejidos. Además, la vía de la IL-17 promueve la producción de ciertos segmentos de proteínas antimicrobianas (péptidos) que controlan el crecimiento de cándida en la superficie de las membranas mucosas.
En su función de defensa contra cándida en las membranas mucosas y la piel, la proteína CARD9 transmite señales de otros tipos de proteínas del sistema inmunológico. Cada una de estas proteínas reconoce un componente diferente de la pared celular del hongo cándida para desencadenar la producción de células Th17 y lanzar la respuesta inmune.
Además de que protege en las membranas mucosas contra la infección por hongos, la proteína CARD9 también es importante en el reclutamiento de neutrófilos (células inmunes que tienen gran actividad antifúngica) de la sangre para proteger el cerebro y otros órganos contra la infección por hongos.
Herencia
La deficiencia de CARD9 se hereda de forma autosómica recesiva, lo que significa que ambas copias del gen, una heredada de cada padre, deben tener una mutación para que una persona desarrolle esta afección. Si sólo una copia del gen tiene una mutación, entonces se considera que la persona es “portadora”.
Hasta la fecha, no se cree que los portadores tengan un mayor riesgo de sufrir infecciones fúngicas. Sin embargo, el riesgo de que dos padres portadores transmitan la mutación genética y, en consecuencia, de tener un hijo o una hija afectados es del 25% en cada embarazo.
La deficiencia de CARD9 afecta a hombres y mujeres en cantidades aparentemente iguales y se ha informado en todo el mundo. Sin embargo, se desconoce la frecuencia exacta de esta afección en la población general. Es posible que se encuentre con relativa mayor frecuencia en algunas partes del mundo debido a un “efecto fundador” local. Un “efecto fundador” ocurre en la historia cuando un número muy pequeño de individuos establece una nueva población; Con el paso de las generaciones, los portadores pueden volverse más comunes, lo que permite que dos portadores tengan hijos, que luego se ven afectados.
Se sospecha un diagnóstico de deficiencia de CARD9 basándose en una evaluación clínica y un historial detallado de la persona afectada, en particular, en los casos en que hay una infección fúngica invasiva sin ninguno de los factores de riesgo típicos enumerados anteriormente, así como en una variedad de análisis de sangre.
Un diagnóstico de deficiencia de CARD9 se puede confirmar mediante pruebas genéticas moleculares para detectar mutaciones en el gen CARD9.
Como la deficiencia de CARD9 se presenta con una enfermedad fúngica invasiva, el tratamiento se dirige al hongo que causa la infección, con medicamentos antimicóticos. Existen muchos tipos diferentes de medicamentos antimicóticos, algunos requieren que se tomen por la boca (vía oral) y otros requieren administración intravenosa.
No se sabe cuál es la duración ideal del tratamiento antimicótico. En algunos casos, se requiere una terapia antimicótica inmediata hasta que haya una mejora de la enfermedad, seguida de una dosis de mantenimiento (profiláctica) usando dosis más bajas, durante un cierto período de tiempo.
En muchos casos puede parecer que la infección se cura con los medicamentos antimicóticos dirigidos a cándida, pero la infección puede reaparecer (recurrencia) cuando se suspende el medicamento antimicótico o, puede reaparecer incluso cuando la persona está tomando actualmente el medicamento antimicótico adecuado. En algunos casos, puede ser necesario un fármaco antimicótico alternativo (o una combinación de fármacos antimicóticos). En algunas recurrencias, puede ser necesaria una cirugía para retirar el foco de infección fúngica.
Las infecciones por dermatofitos y por el “moho negro” tienden a ser crónicas y difíciles de tratar, y muchas veces no mejoran con los fármacos antimicóticos. Pueden ser desfigurantes y también pueden extenderse desde la piel a los ganglios linfáticos y órganos profundos, incluido el cerebro.
Otros tratamientos son sintomáticos y de apoyo.
Aunque se ha sugerido el trasplante de médula ósea (o trasplante de células madre de sangre periférica), como se recomienda para otros tipos de inmunodeficiencias primarias, la experiencia con el trasplante para la deficiencia de CARD9 es muy limitada y todavía no se sabe si este tratamiento es de utilidad.
La deficiencia de CARD9 parece disminuir la capacidad de los monocitos/macrófagos para producir una citoquina (hormona del sistema inmunológico) llamada “factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos” (GM-CSF) en respuesta a ciertos hongos. Debido a esto, el medicamento llamado GM-CSF (sargramostim) se ha utilizado con éxito.
El sargramostim acorta el tiempo de recuperación de los neutrófilos y disminuye la incidencia de enfermedades graves que ponen en peligro la vida.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta enfermedad en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “CARD9 deficiency” o “candida infection” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
Para informaciones adicionales sobre la deficiencia de CARD9 contacte:
Infectious Disease Susceptibility Program
Research Institute – McGill University Health Centre
1001 Decarie Blvd, Block E (Mail stop: EM3-3211)
Montreal, Quebec Canada H4A 3J1
Teléfono: 514-934-1934 x42811
Fax: 514-934-8425
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Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: CARD9 deficiency.
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