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Última actualización: July 06, 2022
Años publicados: 1986, 1990, 1994, 1999, 2000, 2002, 2014, 2015, 2018, 2022
NORD agradece a Bianca Fox, Interna Editorial de NORD, de la Universidad de Notre Damme, y a Samantha A. Vergano, MD, FAAP, Doctora Especialista, División de Genética Médica y Metabolismo, Children’s Hospital of The King’s Daughters, Norfolk, VA, por su asistencia con la preparación de este reporte en inglés. El reporte en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 17 de octubre del 2023.
El síndrome de Coffin Siris (CSS) es un trastorno genético raro que puede ser notado al nacimiento (es congénito). El trastorno puede estar caracterizado por anormalidades de las áreas de la cabeza y de la cara (craneofaciales), resultando en una apariencia facial única.
Las malformaciones craneofaciales pueden incluir una cabeza anormalmente pequeña (microcefalia); una nariz ancha con un puente nasal bajo; una boca ancha con labios espesos y prominentes; cejas y pestañas espesas (hipertricosis); y cabello escaso en el cuero cabelludo. Además, los bebés y los niños pequeños típicamente tienen acortamiento del quinto dígito (dedos meñiques) y dedos de los pies con uñas incompletamente desarrolladas (hipoplásticas) o ausentes; otras malformaciones de los dedos de las manos y de los pies; y anormalidades de los ojos. Puede también haber dificultades para alimentarse e infecciones respiratorias frecuentes en los recién nascidos hasta los 6 años, disminución de la tonicidad muscular (hipotonia), laxidad anormal de las articulaciones, retraso en la edad de los huesos, retrasos en el desarrollo, pérdida de la audición, y discapacidad intelectual. Los síntomas específicos y su severidad pueden variar entre las personas afectadas.
Las mutaciones en varios genes diferentes, como los genes ARID 1A, ARID 1B, SMARCA4, SMARCB1 y SMARCE1 han sido identificadas como la causa del síndrome de Coffin Siris (SCS).
La herencia es autosómica dominante pero la mayoría de los casos parecen ser el resultado de una mutación nueva.
No hay cura. El tratamiento se hace de acuerdo con los síntomas que las personas afectadas tengan.
Las señales y los síntomas varían mucho entre las personas afectadas tanto en su presencia como en su severidad y pueden incluir:
Menos comúnmente, puede haber las siguientes anomalías:
Ha habido reportes de cáncer del hígado (hepatoblastoma) pero no se sabe con seguridad si hay alguna relación entre el SCS y un riesgo aumentado de que se tenga este tumor.
El síndrome de Coffin-Siris es causado por cambios (variantes patogénicas o mutaciones) en uno de varios genes. Las variantes patogénicas del gen ARID1B son las causas más comunes. Mutaciones en los genes ARID1A, SMARCA4, SMARCB1, SMARCE1, o SOX11, así como en los genes SMARCC2, DPF2 y ARID2 también pueden causar el síndrome de Coffin-Siris. Estos genes codifican subunidades del complejo BAF, que está implicado en la regulación de la expresión génica durante el desarrollo.
En algunos de estos casos, no está claro si la afección debe considerarse síndrome de Coffin-Siris o un trastorno similar pero separado. En muchos casos del síndrome de Coffin-Siris, se desconoce la causa genética.
Los genes anteriores participan en el control de la actividad (expresión) de otros genes. Los genes ARID1A, ARID1B, SMARCA4, SMARCB1 y SMARCE1, así como algunos de los genes implicados en casos raros de síndrome de Coffiin-Siris, proporcionan instrucciones para formar piezas individuales (subunidades) de varios complejos proteicos SWI/SNF diferentes. Los complejos SWI/SNF regulan la expresión genética mediante un proceso conocido como remodelación de la cromatina. La cromatina es la red de ADN y proteínas que empaqueta el ADN en cromosomas. La estructura de la cromatina se puede cambiar (remodelar) para alterar la forma en que se empaquetan las regiones del ADN. La remodelación de la cromatina es una forma en que se regula la expresión genética durante el desarrollo; Cuando el ADN está muy empaquetado, la expresión genética suele ser menor que cuando el ADN está poco empaquetado.
A través de su capacidad para regular la actividad genética mediante la remodelación de la cromatina, los complejos SWI/SNF participan en muchos procesos, incluida la reparación del ADN dañado; copiar (replicar) ADN; y controlar el crecimiento, división y maduración (diferenciación) de las células.
Aunque no está claro qué efecto tienen las variantes patogénicas de los genes ARID1A, ARID1B, SMARCA4, SMARCB1 o SMARCE1 en los complejos SWI/SNF, los investigadores sugieren que las variantes dan como resultado una remodelación anormal de la cromatina. La alteración de este proceso altera la actividad de muchos genes y altera varios procesos celulares, lo que podría explicar los diversos signos y síntomas del síndrome de Coffin-Siris.
La investigación sugiere que el gen SOX11, otro gen asociado con el síndrome de Coffin-Siris, es uno de los muchos genes regulados por los complejos SWI/SNF. La proteína producida a partir de este gen actúa como factor de transcripción, lo que significa que se une a regiones específicas del ADN y ayuda a controlar la actividad de genes particulares. Otros genes implicados en casos raros del síndrome de Coffin-Siris también proporcionan instrucciones para producir proteínas que actúan como factores de transcripción.
La proteína SOX11 es particularmente importante para el desarrollo del cerebro y la diferenciación de las células nerviosas (neuronas). Las variantes del gen SOX11 alteran la capacidad de la proteína SOX11 para controlar la actividad genética, lo que se cree que altera el desarrollo del cerebro, las neuronas y posiblemente otros tejidos, lo que provoca discapacidad intelectual y otros signos y síntomas del síndrome de Coffin-Siris.
Se han informado menos de 200 personas con síndrome de Coffin-Siris confirmado molecularmente, lo que indica que el diagnóstico es poco común. Sin embargo, es probable que esto sea una subestimación, ya que es posible que no todas las personas hayan acudido a atención médica. El SCS ocurre a través del mundo entero en todas las etnias y razas. Es cuatro veces más frecuente en las mujeres que en los varones.
El SCS debe ser sospechado en los recién nacidos con desarrollo incompleto de las uñas y quintos dedos de los manos cortos y con rasgos faciales distintivos. Los rasgos faciales puede que sean más aparentes según el niño va creciendo. Un diagnóstico se basa en una evaluación clínica detallada que identifique los hallazgos físicos característicos.
Se pueden realizar exámenes especializados para detectar ciertos hallazgos que puedan estar relacionados con el trastorno. Los criterios diagnósticos fueron propuestos en el 2012. Los criterios principales incluyen quintos dedos de los manos cortos con uñas ausentes o incompletamente desarrolladas, retrasos cognitivos y/o con el desarrollo, y rasgos faciales tales como una boca y una nariz ancha.
Es posible que un diagnóstico del SCS pueda ser sugerido antes del nacimiento (prenatalmente) basado en exámenes especializados tales como ultrasonido. Durante la ultrasonografía fetal, las ondas de sonido reflejadas son utilizadas para generar una imagen del feto que se está desarrollando. Los estudios por ultrasonido puede que revelen hallazgos característicos, tales como malformaciones en el corazón o en los riñones y retraso en el crecimiento intrauterino, los cuales pueden estar asociados con el trastorno.
Si una mutación que ocasiona una enfermedad ha sido identificada en una persona de la familia afectada con la enfermedad, el examen genético puede se hecho en el feto. Esto involucra el removimiento de células fetales a través de tomas de muestra de vellosidades coriónicas (realizado entre las 10 a 12 semanas de gestación en una muestra de células de la placenta) o amniocentesis (realizado entre las 15 a las 18 semanas de gestación con el estudio de las células del líquido amniótico). El ADN que es extraído de las células del feto entonces es examinado para ver si la mutación está presente en el feto. Las pruebas genéticas están disponibles como un servicio diagnóstico en laboratorios especializados.
Examinación Clínica y Pruebas
Si es indicado, se recomiendan hacer otros exámenes y técnicas para imágenes especializadas para saber todos los problemas que la persona tiene. Por ejemplo, una MRI (imagen por resonancia magnética) puede ser utilizada para detectar anormalidades estructurales en el cerebro. Durante la MRI, se utilizan ondas de radio y un campo magnético para generar una imagen. Los rayos X de las manos pueden ser realizados para confirmar el desarrollo incompleto o la ausencia de los huesos de las puntas de los quintos dedos. Los ecocardiogramas, los cuales son un tipo de ultrasonido, pueden ser utilizados para generar imágenes del corazón para detectar cualquier anormalidad cardiaca que pueda estar presente. Otros exámenes pueden incluir evaluaciones del desarrollo, evaluaciones de la dieta, y de la vista y de la audición.
Una vez han sido diagnosticados, las personas con el SCS deben tener consultas de seguimiento anuales. Esto incluye una evaluación por un pediatra para evaluar el progreso del desarrollo y para determinar si hay necesidad de alguna intervención terapéutica o educacional y seguimiento con otros especialistas para darle seguimiento a cualquier anormalidad alimenticia, gastrointestinal, con la visión, o con la audición.
El tratamiento del síndrome de Coffin Siris (SCS) se dirige hacia los problemas específicos de cada persona afectada. Tal tratamiento puede que requiera la consulta con muchos especialistas que debe trabajar de forma coordinada para planear el mejor plan de manejo de un niño afectado. Estos profesionales puede que incluyan a pediatras; doctores que se especializan en los trastornos del esqueleto, las articulaciones, los músculos y otros tejidos asociados (ortopedas); doctores que diagnostican y dan tratamiento a las anormalidades del corazón (cardiólogos); doctores que se especializan en anormalidades digestivas (gastroenterólogos); terapeutas físicos; genetistas y/u otros profesionales en el campo médico.
El tratamiento puede incluir la reparación quirúrgica de ciertas anormalidades craneofaciales, esqueléticas, cardiacas o de otro tipo potencialmente asociadas con el trastorno. Los procedimientos quirúrgicos realizados van a depender basado en la severidad de las anormalidades anatómicas, sus síntomas asociados, y otros factores.
Además, en las personas con atresia coanal, puede que sea requerida la cirugía u otros métodos apropiados para disminuir la obstrucción respiratoria o para corregir este defecto.
Si hay una malformación de de Dandy Walker, el tratamiento puede que incluya el implante quirúrgico de un aparato especializado (desviación) para drenar el exceso de líquido cerebroespinal desde el cerebro y hasta otra parte del cuerpo donde el líquido cerebro espinal puede ser absorbido. Durante la infancia, el tratamiento también puede que requiera medidas para evitar o para darle tratamiento adecuado a las infecciones respiratorias.
La intervención temprana puede ayudar a que los niños afectados alcancen su potencial. Los servicios especiales que puede que sean beneficiosos con los logros del desarrollo incluyen la educación especial, la terapia física, la terapia del habla, la terapia ocupacional, u otros servicios sociales y/o vocacionales. Los tratamientos adicionales para asistir a los niños afectados puede que incluya los espejuelos, los audífonos, y los suplementos nutricionales. Si es necesario, la colocación de una sonda de gastrostomía (un tubo insertado a través del abdomen para entregar la nutrición directamente al estómago) puede ayudar con las dificultades alimenticias.
Se recomienda la consejería genética para las personas afectadas con el SCS y sus familias. Los demás tratamientos son para los síntomas y para brindar apoyo.
La Dra. Samantha Vergano en el Children’s Hospital of The King’s Daughters en Norfolk, VA tiene un registro clínico y un programa aprobado por el Síndrome de Coffin- Siris y otros trastornos relacionados. Los doctores y los miembros de la familia pueden obtener más información acerca de la matriculación contactando a la Dra. Vergano por teléfono al (757) 668-9723 o por correo electrónico a [email protected].
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta enfermedad en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Coffin-Siris syndrome” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
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