Última actualización:
July 06, 2022
Años publicados: 1986, 1990, 1994, 1999, 2000, 2002, 2014, 2015, 2018, 2022
NORD agradece a Bianca Fox, Interna Editorial de NORD, de la Universidad de Notre Damme, y a Samantha A. Vergano, MD, FAAP, Doctora Especialista, División de Genética Médica y Metabolismo, Children’s Hospital of The King’s Daughters, Norfolk, VA, por su asistencia con la preparación de este reporte en inglés. El reporte en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 17 de octubre del 2023.
El síndrome de Coffin Siris (CSS) es un trastorno genético raro que puede ser notado al nacimiento (es congénito). El trastorno puede estar caracterizado por anormalidades de las áreas de la cabeza y de la cara (craneofaciales), resultando en una apariencia facial única.
Las malformaciones craneofaciales pueden incluir una cabeza anormalmente pequeña (microcefalia); una nariz ancha con un puente nasal bajo; una boca ancha con labios espesos y prominentes; cejas y pestañas espesas (hipertricosis); y cabello escaso en el cuero cabelludo. Además, los bebés y los niños pequeños típicamente tienen acortamiento del quinto dígito (dedos meñiques) y dedos de los pies con uñas incompletamente desarrolladas (hipoplásticas) o ausentes; otras malformaciones de los dedos de las manos y de los pies; y anormalidades de los ojos. Puede también haber dificultades para alimentarse e infecciones respiratorias frecuentes en los recién nascidos hasta los 6 años, disminución de la tonicidad muscular (hipotonia), laxidad anormal de las articulaciones, retraso en la edad de los huesos, retrasos en el desarrollo, pérdida de la audición, y discapacidad intelectual. Los síntomas específicos y su severidad pueden variar entre las personas afectadas.
Las mutaciones en varios genes diferentes, como los genes ARID 1A, ARID 1B, SMARCA4, SMARCB1 y SMARCE1 han sido identificadas como la causa del síndrome de Coffin Siris (SCS).
La herencia es autosómica dominante pero la mayoría de los casos parecen ser el resultado de una mutación nueva.
No hay cura. El tratamiento se hace de acuerdo con los síntomas que las personas afectadas tengan.
El síndrome de Coffin-Siris (CSS) es una afección genética que afecta el desarrollo y puede afectar muchas partes del cuerpo. Las señales y los síntomas varían ampliamente de una persona a otra, y no todas las personas presentarán todas las características que se describen a continuación.
Muchas personas con CSS presentan diferencias distintivas en la forma y apariencia de la cara y la cabeza (llamadas características craneofaciales). Estas características pueden ser sutiles al nacer y a menudo se vuelven más evidentes con el tiempo. Las diferencias faciales se observan en aproximadamente el 65% de las personas afectadas, pero solamente son notadas en alrededor del 30% de los recién nacidos, y cuando están presentes hacen sospechar este diagnóstico.
Las características faciales comunes pueden incluir:
Las diferencias en el cabello también son comunes y pueden incluir:
Los problemas óseos y articulares son comunes, pero varían en tipo y gravedad. Históricamente, el CSS fue reconocido por primera vez debido a uñas subdesarrolladas o ausentes o a la falta de los huesos terminales de los dedos de las manos o de los pies, lo que afecta con mayor frecuencia al quinto dedo de la mano o del pie (“meñiques”). Esta característica está presente en aproximadamente el 65% al 80% de las personas. Sin embargo, muchas personas con un diagnóstico confirmado tienen poca o ninguna afectación de los quintos dedos, y este hallazgo no debe utilizarse por sí solo para confirmar o excluir el diagnóstico.
Otros hallazgos esqueléticos, informados en aproximadamente el 40% al 60% de las personas afectadas, pueden incluir:
Las dificultades de alimentación son muy comunes en lactantes y niños pequeños con CSS y afectan hasta al 90%. Estas pueden incluir dificultad para coordinar la alimentación, aversión oral, vómitos o aumento de peso deficiente (a menudo denominado retraso del crecimiento). Los problemas del crecimiento pueden comenzar antes del nacimiento.
Las infecciones frecuentes, especialmente las infecciones de las vías respiratorias superiores ocurren en aproximadamente el 60% de las personas. Si bien se han informado problemas del sistema inmunitario en un pequeño número de casos, las infecciones suelen estar relacionadas con bajo tono muscular y dificultad para eliminar el moco de las vías respiratorias.
El bajo tono muscular (hipotonía) está presente en aproximadamente el 75% de las personas afectadas y a menudo es notable en la infancia. Algunos niños mejoran con el tiempo, en particular con terapia física y ocupacional.
El retraso del desarrollo y la discapacidad intelectual están presentes en casi todas las personas con CSS (aproximadamente el 98%) y con mayor frecuencia son moderadas o graves, aunque se han informado diferencias de aprendizaje más leves. El habla suele estar retrasada, con mayor afectación del lenguaje expresivo que de la comprensión. En promedio:
Aproximadamente el 12% de los niños afectados de hasta12 años habla poco o no habla.
Las características neurológicas y conductuales pueden incluir:
Los hallazgos relacionados con los ojos (oftalmológicos) ocurren en aproximadamente el 40% al 50% de las personas afectadas y pueden incluir:
La pérdida auditiva ocurre en aproximadamente el 15% al 45% de las personas afectadas y puede ser conductiva, neurosensorial o mixta. La pérdida auditiva conductiva es un problema del oído externo o medio que bloquea el sonido, afectando el volumen pero no tanto la claridad, y suele ser temporal o corregible. La pérdida auditiva neurosensorial es un daño en el oído interno (cóclea, células ciliadas) o el nervio auditivo, dificultando entender el habla incluso con volumen alto, y generalmente es permanente. La pérdida auditiva conductiva es más común y a menudo está relacionada con infecciones frecuentes del oído. Solo una minoría de las personas requiere audífonos.
Otros problemas de salud adicionales pueden incluir:
Las imágenes cerebrales pueden mostrar anomalías estructurales en algunas personas, que incluyen:
Estos hallazgos varían ampliamente y no siempre predicen el resultado del desarrollo.
El riesgo de cáncer en el CSS no se comprende completamente. Un pequeño número de personas, en particular aquellas con cambios en el gen ARID1A, han desarrollado un cáncer hepático infantil llamado hepatoblastoma. Las personas con cambios en los genes SMARCA4 o SMARCB1 pueden tener un riesgo ligeramente mayor de tumores raros, incluidos los tumores rabdoides. En general, el riesgo de cáncer parece ser muy bajo. Aparte de la detección de hepatoblastoma en la primera infancia, actualmente no se recomienda la detección rutinaria de cáncer.
El síndrome de Coffin-Siris es causado por cambios (variantes patogénicas o mutaciones) en uno de varios genes. Las variantes patogénicas del gen ARID1B son las causas más comunes. Mutaciones en los genes ARID1A, SMARCA4, SMARCB1, SMARCE1, o SOX11, así como en los genes SMARCC2, DPF2 y ARID2 también pueden causar el síndrome de Coffin-Siris. Estos genes codifican subunidades del complejo BAF, que está implicado en la regulación de la expresión génica durante el desarrollo.
En algunos de estos casos, no está claro si la afección debe considerarse síndrome de Coffin-Siris o un trastorno similar pero separado. En muchos casos del síndrome de Coffin-Siris, se desconoce la causa genética.
Los genes anteriores participan en el control de la actividad (expresión) de otros genes. Los genes ARID1A, ARID1B, SMARCA4, SMARCB1 y SMARCE1, así como algunos de los genes implicados en casos raros de síndrome de Coffiin-Siris, proporcionan instrucciones para formar piezas individuales (subunidades) de varios complejos proteicos SWI/SNF diferentes. Los complejos SWI/SNF regulan la expresión genética mediante un proceso conocido como remodelación de la cromatina. La cromatina es la red de ADN y proteínas que empaqueta el ADN en cromosomas. La estructura de la cromatina se puede cambiar (remodelar) para alterar la forma en que se empaquetan las regiones del ADN. La remodelación de la cromatina es una forma en que se regula la expresión genética durante el desarrollo; Cuando el ADN está muy empaquetado, la expresión genética suele ser menor que cuando el ADN está poco empaquetado.
A través de su capacidad para regular la actividad genética mediante la remodelación de la cromatina, los complejos SWI/SNF participan en muchos procesos, incluida la reparación del ADN dañado; copiar (replicar) ADN; y controlar el crecimiento, división y maduración (diferenciación) de las células.
Aunque no está claro qué efecto tienen las variantes patogénicas de los genes ARID1A, ARID1B, SMARCA4, SMARCB1 o SMARCE1 en los complejos SWI/SNF, los investigadores sugieren que las variantes dan como resultado una remodelación anormal de la cromatina. La alteración de este proceso altera la actividad de muchos genes y altera varios procesos celulares, lo que podría explicar los diversos signos y síntomas del síndrome de Coffin-Siris.
La investigación sugiere que el gen SOX11, otro gen asociado con el síndrome de Coffin-Siris, es uno de los muchos genes regulados por los complejos SWI/SNF. La proteína producida a partir de este gen actúa como factor de transcripción, lo que significa que se une a regiones específicas del ADN y ayuda a controlar la actividad de genes particulares. Otros genes implicados en casos raros del síndrome de Coffin-Siris también proporcionan instrucciones para producir proteínas que actúan como factores de transcripción.
La proteína SOX11 es particularmente importante para el desarrollo del cerebro y la diferenciación de las células nerviosas (neuronas). Las variantes del gen SOX11 alteran la capacidad de la proteína SOX11 para controlar la actividad genética, lo que se cree que altera el desarrollo del cerebro, las neuronas y posiblemente otros tejidos, lo que provoca discapacidad intelectual y otros signos y síntomas del síndrome de Coffin-Siris.
Se han informado menos de 200 personas con síndrome de Coffin-Siris confirmado molecularmente, lo que indica que el diagnóstico es poco común. Sin embargo, es probable que esto sea una subestimación, ya que es posible que no todas las personas hayan acudido a atención médica. El SCS ocurre a través del mundo entero en todas las etnias y razas. Es cuatro veces más frecuente en las mujeres que en los varones.
El SCS debe ser sospechado en los recién nacidos con desarrollo incompleto de las uñas y quintos dedos de los manos cortos y con rasgos faciales distintivos. Los rasgos faciales puede que sean más aparentes según el niño va creciendo. Un diagnóstico se basa en una evaluación clínica detallada que identifique los hallazgos físicos característicos.
Se pueden realizar exámenes especializados para detectar ciertos hallazgos que puedan estar relacionados con el trastorno. Los criterios diagnósticos fueron propuestos en el 2012. Los criterios principales incluyen quintos dedos de los manos cortos con uñas ausentes o incompletamente desarrolladas, retrasos cognitivos y/o con el desarrollo, y rasgos faciales tales como una boca y una nariz ancha.
Es posible que un diagnóstico del SCS pueda ser sugerido antes del nacimiento (prenatalmente) basado en exámenes especializados tales como ultrasonido. Durante la ultrasonografía fetal, las ondas de sonido reflejadas son utilizadas para generar una imagen del feto que se está desarrollando. Los estudios por ultrasonido puede que revelen hallazgos característicos, tales como malformaciones en el corazón o en los riñones y retraso en el crecimiento intrauterino, los cuales pueden estar asociados con el trastorno.
Si una mutación que ocasiona una enfermedad ha sido identificada en una persona de la familia afectada con la enfermedad, el examen genético puede se hecho en el feto. Esto involucra el removimiento de células fetales a través de tomas de muestra de vellosidades coriónicas (realizado entre las 10 a 12 semanas de gestación en una muestra de células de la placenta) o amniocentesis (realizado entre las 15 a las 18 semanas de gestación con el estudio de las células del líquido amniótico). El ADN que es extraído de las células del feto entonces es examinado para ver si la mutación está presente en el feto. Las pruebas genéticas están disponibles como un servicio diagnóstico en laboratorios especializados.
Examinación Clínica y Pruebas
Si es indicado, se recomiendan hacer otros exámenes y técnicas para imágenes especializadas para saber todos los problemas que la persona tiene. Por ejemplo, una MRI (imagen por resonancia magnética) puede ser utilizada para detectar anormalidades estructurales en el cerebro. Durante la MRI, se utilizan ondas de radio y un campo magnético para generar una imagen. Los rayos X de las manos pueden ser realizados para confirmar el desarrollo incompleto o la ausencia de los huesos de las puntas de los quintos dedos. Los ecocardiogramas, los cuales son un tipo de ultrasonido, pueden ser utilizados para generar imágenes del corazón para detectar cualquier anormalidad cardiaca que pueda estar presente. Otros exámenes pueden incluir evaluaciones del desarrollo, evaluaciones de la dieta, y de la vista y de la audición.
Una vez han sido diagnosticados, las personas con el SCS deben tener consultas de seguimiento anuales. Esto incluye una evaluación por un pediatra para evaluar el progreso del desarrollo y para determinar si hay necesidad de alguna intervención terapéutica o educacional y seguimiento con otros especialistas para darle seguimiento a cualquier anormalidad alimenticia, gastrointestinal, con la visión, o con la audición.
El tratamiento del síndrome de Coffin Siris (SCS) se dirige hacia los problemas específicos de cada persona afectada. Tal tratamiento puede que requiera la consulta con muchos especialistas que debe trabajar de forma coordinada para planear el mejor plan de manejo de un niño afectado. Estos profesionales puede que incluyan a pediatras; doctores que se especializan en los trastornos del esqueleto, las articulaciones, los músculos y otros tejidos asociados (ortopedas); doctores que diagnostican y dan tratamiento a las anormalidades del corazón (cardiólogos); doctores que se especializan en anormalidades digestivas (gastroenterólogos); terapeutas físicos; genetistas y/u otros profesionales en el campo médico.
El tratamiento puede incluir la reparación quirúrgica de ciertas anormalidades craneofaciales, esqueléticas, cardiacas o de otro tipo potencialmente asociadas con el trastorno. Los procedimientos quirúrgicos realizados van a depender basado en la severidad de las anormalidades anatómicas, sus síntomas asociados, y otros factores.
Además, en las personas con atresia coanal, puede que sea requerida la cirugía u otros métodos apropiados para disminuir la obstrucción respiratoria o para corregir este defecto.
Si hay una malformación de de Dandy Walker, el tratamiento puede que incluya el implante quirúrgico de un aparato especializado (desviación) para drenar el exceso de líquido cerebroespinal desde el cerebro y hasta otra parte del cuerpo donde el líquido cerebro espinal puede ser absorbido. Durante la infancia, el tratamiento también puede que requiera medidas para evitar o para darle tratamiento adecuado a las infecciones respiratorias.
La intervención temprana puede ayudar a que los niños afectados alcancen su potencial. Los servicios especiales que puede que sean beneficiosos con los logros del desarrollo incluyen la educación especial, la terapia física, la terapia del habla, la terapia ocupacional, u otros servicios sociales y/o vocacionales. Los tratamientos adicionales para asistir a los niños afectados puede que incluya los espejuelos, los audífonos, y los suplementos nutricionales. Si es necesario, la colocación de una sonda de gastrostomía (un tubo insertado a través del abdomen para entregar la nutrición directamente al estómago) puede ayudar con las dificultades alimenticias.
Se recomienda la consejería genética para las personas afectadas con el SCS y sus familias. Los demás tratamientos son para los síntomas y para brindar apoyo.
La Dra. Samantha Vergano en el Children’s Hospital of The King’s Daughters en Norfolk, VA tiene un registro clínico y un programa aprobado por el Síndrome de Coffin- Siris y otros trastornos relacionados. Los doctores y los miembros de la familia pueden obtener más información acerca de la matriculación contactando a la Dra. Vergano por teléfono al (757) 668-9723 o por correo electrónico a [email protected].
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta enfermedad en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Coffin-Siris syndrome” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
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