Resumen
El trastorno relacionado con el receptor del factor estimulante de colonias 1 (CSF1R-RD) es una enfermedad neurológica progresiva y rara que provoca la degeneración de la sustancia blanca del cerebro (leucodistrofia) y la formación de lesiones en ciertas áreas cerebrales.
Las lesiones en esta sustancia blanca causan cambios significativos en la personalidad, el pensamiento (cognición) y la función muscular, lo que eventualmente lleva a que las personas con este trastorno desarrollen demencia y, posteriormente, lleguen a un estado vegetativo.
Esta condición es causada por cambios (variantes causantes de enfermedades) en el gen CSF1R.
Existen muchas otras enfermedades con síntomas similares, lo que dificulta el diagnóstico sin pruebas genéticas.
Actualmente, no hay cura. El tratamiento se enfoca en aliviar los síntomas.
Introducción
El CSF1R-RD es un tipo de leucodistrofia. Algunos estudios estiman que representa entre el 10% y el 25% de las leucodistrofias de inicio en adultos.
Anteriormente, el CSF1R-RD se conocía como dos trastornos distintos: la leucoencefalopatía difusa hereditaria con esférodes (HDLS) y la leucodistrofia ortocromática pigmentaria (POLD). Sin embargo, se descubrió que ambos trastornos estaban vinculados a variantes del gen CSF1R y, por ello, pasaron a denominarse “leucoencefalopatía de inicio en adultos con esférodes axonales” o ALSP.
Más recientemente, los investigadores descubrieron que otra condición, BANDDOS (anomalías cerebrales, neurodegeneración y disostosis), también conocida como leucoencefalopatía calcificante-displasia esquelética de inicio precoz, es causada por variantes en el gen CSF1R. Dado que estas condiciones comparten síntomas superpuestos, los expertos ahora usan el término “trastorno relacionado con CSF1R” (CSF1R-RD) para abarcar todos los trastornos causados por cambios en el gen CSF1R.
Existen tres tipos clínicos de ALSP, causados por variantes en diferentes genes:
El trastorno relacionado con CSF1R se clasifica en dos subtipos según la edad de inicio de los síntomas:
- Trastorno relacionado con CSF1R de inicio temprano (antes de los 18 años)
- Trastorno relacionado con CSF1R de inicio tardío (a los 18 años o más)
El CSF1R-RD de inicio temprano se hereda con un patrón autosómico recesivo.
El CSF1R-RD de inicio tardío se hereda con un patrón autosómico dominante.
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Sinónimos
- CSF1R-RD
- Trastorno relacionado con CSF1R
- Leucoencefalopatía difusa hereditaria con esférodes-1 (HDLS1)
- Leucoencefalopatía difusa hereditaria con esférodes
- Leucodistrofia de inicio en adultos con esférodes neuroaxonales
- Leucoencefalopatía de inicio en adultos relacionada con CSF1R con esférodes axonales y glía pigmentada
- ALSP relacionado con CSF1R
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Subdivisiones
- Trastorno relacionado con CSF1R de inicio temprano (antes de los 18 años) - que incluye anomalías cerebrales, neurodegeneración y disostosis (BANDDOS)
- Trastorno relacionado con CSF1R de inicio tardío (a los 18 años o más) - que incluye las enfermedades previamente conocidas como leucoencefalopatía de inicio en adultos con esférodes axonales y glía pigmentada (ALSP), lLeucoencefalopatía ortocromática pigmentaria (POLD), leucoencefalopatía relacionada con CSF1R, leucoencefalopatía difusa hereditaria con esférodes (HDLS) (Excepto la HDLS sueca, que es causada por variantes en los genes AARS/AARS1)
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Signos y Síntomas
El CSF1R-RD puede aparecer a diferentes edades, desde la infancia temprana hasta etapas avanzadas de la vida. A pesar de la edad de inicio, los síntomas neurológicos suelen ser similares.
Los síntomas del CSF1R-RD de inicio temprano suelen aparecer en la infancia e incluyen:
- Tono muscular bajo (hipotonía)
- Retraso en el desarrollo
- Anomalías esqueléticas
- Diferencias sutiles en los rasgos faciales
- Anomalías cerebrales presentes al nacer (congénitas)
Los primeros síntomas del CSF1R-RD a menudo incluyen cambios psicológicos o cognitivos leves, así como dificultades en el movimiento, como problemas para caminar, caídas y movimientos lentos. A medida que el daño cerebral se extiende, los síntomas psicológicos, cognitivos y motores se combinan, pero pueden variar ampliamente incluso dentro de la misma familia.
Los síntomas pueden incluir:
Síntomas psiquiátricos:
- Cambios en la personalidad
- Ansiedad, depresión y apatía (falta de interés en las actividades)
- Irritabilidad y distracción
- Comportamiento social inapropiado (desinhibición)
- Antojos inusuales de alimentos (por ejemplo, querer comer solo helado)
Síntomas cognitivos:
- Demencia (pérdida progresiva de la memoria y confusión)
- Dificultad para encontrar palabras y formar frases (afasia)
- Problemas para planificar y realizar movimientos (apraxia)
- Déficit de atención, juicio y control de impulsos
Síntomas motores (causados por la degeneración cerebral en CSF1R-RD):
Trastornos del movimiento debido al daño en el sistema piramidal (vías nerviosas que controlan el movimiento):
- Reflejos hiperactivos (hiperreflexia)
- Aumento de la rigidez muscular (hipertonía)
- Movimientos espásticos y espasmos musculares
- Debilidad en un lado del cuerpo (hemiparesia) o en las cuatro extremidades (cuadriparesia)
Otros síntomas motores:
- Mala coordinación
- Alteraciones en la visión
- Dificultad para caminar y tragar
- Habla arrastrada
- Risa o llanto inapropiado debido a una afección llamada parálisis seudobulbar, que causa pérdida del control sobre los músculos faciales y aparece junto con diversas causas de daño cerebral
Características parkinsonianas (síntomas similares a la enfermedad de Parkinson): (Nota: a diferencia del Parkinson, estos síntomas no mejoran con los medicamentos típicos para esta enfermedad).
- Músculos rígidos (rigidez)
- Temblores
- Movimientos lentos (bradicinesia)
- Marcha arrastrada
- Expresión facial reducida (cara enmascarada)
Cambios sensoriales:
- Disminución de la capacidad para sentir dolor, tacto y vibración
- Dificultad para reconocer el lado derecho e izquierdo del cuerpo
Convulsiones:
- Ocurren en aproximadamente el 30 % de las personas afectadas
- Pueden aparecer en etapas tempranas o avanzadas de la enfermedad
El CSF1R-RD de inicio tardío generalmente afecta solo al sistema nervioso y es causado por una sola variante en el gen CSF1R.
- El CSF1R-RD de inicio temprano puede aparecer desde la infancia.
- El CSF1R-RD de inicio tardío generalmente comienza alrededor de los 40 años, pero los síntomas pueden aparecer desde los 18 años.
Aproximadamente el 95% de las personas afectadas desarrollan síntomas antes de los 60 años. Hombres y mujeres son igualmente afectados, aunque algunos estudios sugieren que las mujeres pueden desarrollar síntomas más temprano.
A medida que el CSF1R-RD progresa, las personas afectadas pierden la capacidad de caminar y hablar, y necesitan ayuda para todas las actividades diarias. También pierden el control de los esfínteres de la vejiga e intestino, lo que provoca incontinencia urinaria y fecal (doble incontinencia).
Muchas personas con CSF1R-RD mueren a causa de neumonía.
La esperanza de vida varía entre 2 y más de 30 años, con una supervivencia media de 6.8 años después del inicio de los síntomas.
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Causas y Herencia
El CSF1R-RD es causado por cambios (variantes) en el gen CSF1R.
Este gen codifica la proteína receptora del factor estimulante de colonias 1, que se encuentra en muchas membranas celulares, incluidas las del sistema nervioso central (cerebro y médula espinal).
El receptor CSF1 desempeña un papel en el crecimiento y especialización celular, es decir, en el desarrollo de células con funciones específicas en el cuerpo. Por eso, sin un receptor CSF1 que funcione normalmente, eventualmente se producen cambios estructurales en las neuronas.
Los axones, que son las partes de las neuronas responsables de transmitir señales, están recubiertos por una vaina de mielina (capa protectora compuesta de sustancia blanca), la cual se destruye en CSF1R-RD y otras leucodistrofias.
En CSF1R-RD, se forman hinchazones dentro de los axones, conocidas como esférodes, lo que provoca que las células inmunitarias llamadas macrófagos destruyan la mielina, dañando aún más la función neuronal.
Las microglías, otro tipo de macrófagos del sistema nervioso central encargados del mantenimiento del tejido cerebral, dependen en gran medida del receptor CSF1.
Cuando este receptor es inhibido, las microglías se vuelven inactivas y son destruidas.
Cuando se realiza una biopsia cerebral en personas con CSF1R-RD, se observa que los macrófagos y las microglías presentan una apariencia pigmentada.
Las personas con CSF1R-RD de inicio temprano generalmente tienen dos variantes en el gen CSF1R, una heredada de cada progenitor.
Las personas con CSF1R-RD de inicio tardío tienen una sola variante causante de la enfermedad en el gen CSF1R, que puede ser heredada de uno de los padres o ser el resultado de una mutación nueva (de novo) en la persona afectada, sin ser heredada.
Estos casos son denominados casos esporádicos, en contraste con los casos hereditarios de CSF1R-RD.
Por lo tanto:
- El CSF1R-RD de inicio temprano se hereda como un trastorno autosómico recesivo (dos copias de la variante del gen, una de cada progenitor).
- El CSF1R-RD de inicio tardío se hereda como un trastorno autosómico dominante (una sola copia alterada (mutada) del gen, heredada de uno de los progenitores o que ocure de novo).
Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando una persona hereda una variante del gen causante de la enfermedad de cada uno de sus padres. Si una persona recibe un gen normal y una variante del gen causante de la enfermedad, será portadora pero generalmente no presentará síntomas. Cuando ambos padres son portadores, el riesgo de que transmitan la variante del gen y tengan un(a) hijo(a) afectado(a) es del 25 % en cada embarazo. El riesgo de que el hijo herede una sola variante y sea portador como los padres es del 50 % en cada embarazo. La probabilidad de que un hijo o una hija herede dos genes normales y no tenga la enfermedad ni sea portador(a) es del 25 %. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando una sola copia de la variante del gen es suficiente para causar la enfermedad. La variante genética puede heredarse de cualquiera de los padres o ser el resultado de una nueva mutación (de novo) en la persona afectada, sin antecedentes familiares previos. El riesgo de que un padre afectado transmita la variante del gen a un hijo o hija es del 50% en cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
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Frecuencia
El número exacto de personas con CSF1R-RD es desconocido. Muchas personas afectadas son diagnosticadas erróneamente con esclerosis múltiple, demencia u otras enfermedades neurológicas. Se estima que alrededor de 10,000 personas en los EE. UU. tienen CSF1R-RD, pero estudios recientes sugieren que este número podría ser 10 veces mayor.
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Enfermedades con síntomas similares
Muchos síntomas de CSF1R-RD se superponen con otros trastornos neurológicos, incluidas otras leucodistrofias. Se requiere pruebas genéticas para un diagnóstico preciso.
Basado en los síntomas, CSF1R-RD puede parecerse a los siguientes trastornos:
Degeneración frontotemporal (DFT)
La DFT es un grupo de trastornos neurodegenerativos asociados con el encogimiento de los lóbulos frontal y temporal del cerebro. Los síntomas incluyen cambios marcados en el comportamiento social y la personalidad y/o problemas con el lenguaje. Algunas personas con DFT también desarrollan un síndrome motor como Parkinsonismo o enfermedad de la motoneurona, lo que provoca síntomas adicionales. Tanto CSF1R-RD como DFT afectan los lóbulos frontales, causando cambios en el comportamiento y la cognición. Sin embargo, CSF1R-RD también causa síntomas motores significativos, como rigidez muscular (espasticidad), dificultades para caminar y convulsiones, que no son comunes en la DFT. La imagen cerebral puede ayudar a diferenciar ambas condiciones.
Esclerosis múltiple (EM)
La EM es un trastorno neurológico e inmunológico crónico del sistema nervioso central (cerebro, médula espinal y nervios ópticos). Se caracteriza por la formación de cicatrices en la mielina debido a ataques inflamatorios. La EM generalmente sigue un curso remitente-recurrente (los síntomas aparecen y desaparecen), mientras que CSF1R-RD es un trastorno progresivo que empeora con el tiempo. En la EM, las lesiones cerebrales suelen aparecer en áreas específicas como la sustancia blanca periventricular, el tronco encefálico y la médula espinal. En CSF1R-RD, las lesiones son más extensas y afectan de manera simétrica la sustancia blanca. Las personas con EM suelen dar positivo en bandas oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo (LCR), lo cual es un marcador característico de la EM que no está presente en CSF1R-RD.
Enfermedad de Parkinson
El Parkinson es una enfermedad neurológica progresiva caracterizada por temblores en reposo, rigidez muscular (rigidez), movimientos lentos (bradicinesia), dificultad para realizar movimientos voluntarios (acinesia). Sin embargo, CSF1R-RD y Parkinson tienen diferencias importantes, CSF1R-RD generalmente no causa temblores en reposo, CSF1R-RD provoca espasticidad, deterioro cognitivo y daño en la sustancia blanca, síntomas que no son característicos del Parkinson.
El Parkinson afecta las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra, mientras que CSF1R-RD causa lesiones extensas en la sustancia blanca. Aunque el Parkinson puede causar demencia en etapas avanzadas, el deterioro cognitivo es un síntoma temprano en CSF1R-RD.
Otros trastornos similares a CSF1R-RD incluyen:
- Leucoencefalopatía relacionada con AARS1 (también conocida como HDLS sueca): Es una enfermedad cerebral progresiva de inicio en la adultez que se asemeja a la CSF1R-RD de inicio tardío. Sin embargo, las imágenes cerebrales muestran un patrón único de daño en la sustancia blanca cerca de la parte frontal del cerebro.
- Leucoencefalopatía relacionada con AARS2: Es una enfermedad cerebral hereditaria rara que afecta el pensamiento, el comportamiento, la coordinación y el movimiento. A diferencia de CSF1R-RD, generalmente no causa calcificaciones cerebrales y afecta menos severamente el cuerpo calloso. En mujeres, puede causar menopausia temprana.
- Casos similares a CSF1RD con causa genética desconocida: En una familia, los médicos encontraron una condición idéntica a CSF1R-RD, pero sin variantes en los genes conocidos (CSF1R, AARS1 o AARS2). Esto sugiere que podrían existir otros genes aún no identificados que causen trastornos similares.
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Diagnóstico
El diagnóstico de CSF1R-RD debe ser realizado por un neurólogo.
Dado que los síntomas de CSF1R-RD pueden parecerse a los de otras enfermedades neurológicas, las pruebas genéticas son necesarias para confirmar la presencia de una variante en el gen CSF1R.
Los médicos pueden sospechar CSF1R-RD si una persona presenta:
- Antecedentes familiares compatibles
- Síntomas clínicos que afectan la cognición, el movimiento o convulsiones antes de los 60 años
Las pruebas cognitivas realizadas por un neurólogo, psiquiatra o psicólogo pueden ayudar a detectar cambios sutiles en el comportamiento asociados con la disfunción del lóbulo frontal, como la falta de control de impulsos.
Los exámenes Estudios de imagen cerebral
Los exámenes de imagen cerebrales como la resonancia magnética y la tomografía computadorizada pueden revelar patrones específicos de deterioro asociados con CSF1R-RD, incluyendo:
- Lesiones en la sustancia blanca de ambos lados del cerebro, que pueden ser asimétricas en las primeras etapas pero se vuelven simétricas y generalizadas a medida que la enfermedad progresa.
- Lesiones más comunes en los lóbulos frontal y parietal, así como en la sustancia blanca alrededor de los ventrículos laterales, lo que hace que los ventrículos parezcan agrandados en las imágenes.
- Adelgazamiento del cuerpo calloso, una estructura que conecta los hemisferios cerebrales derecho e izquierdo.
- Pequeños depósitos de calcio (calcificaciones) en la sustancia blanca de los lóbulos frontal y parietal.
En 2018, se establecieron criterios diagnósticos para ayudar a los médicos a reconocer y diagnosticar el CSF1R-RD de inicio tardío.
Según estos criterios, una persona con CSF1R-RD de inicio tardío generalmente presenta:
- Edad de inicio de los síntomas antes de los 60 años
- Más de dos síntomas clínicos, que pueden incluir:
- Síntomas cognitivos o psiquiátricos
- Problemas de movimiento (signos piramidales)
- Parkinsonismo
- Epilepsia
- Antecedentes familiares que sugieren que heredar una sola variante genética de CSF1R es suficiente para causar la enfermedad.
- Hallazgos característicos en la neuroimagen, compatibles con CSF1R-RD.
Características que NO son típicas de CSF1R-RD de inicio tardío:
- Inicio de los síntomas antes de los 10 años
- Episodios de convulsiones como síntoma principal
- Daño severo en los nervios periféricos
Si bien estos criterios ayudan a los médicos a identificar CSF1R-RD, las pruebas genéticas son esenciales para un diagnóstico definitivo.
Además, es necesario descartar otras leucodistrofias antes de confirmar CSF1R-RD.
Investigaciones recientes han explorado biomarcadores (indicadores biológicos de la enfermedad) para mejorar la precisión del diagnóstico.
- Neurofilamento de cadena ligera (NfL) que son proteínas que forman parte del citoesqueleto de las neuronas. Son un biomarcador que se utiliza para evaluar el daño neurona y puede medirse en sangre o líquido cefalorraquídeo (LCR). Niveles elevados de NfL no son exclusivos de CSF1R-RD y también pueden encontrarse en otras enfermedades como la esclerosis múltiple. En las primeras etapas de CSF1R-RD, los niveles de NfL pueden no estar elevados todavía.
- Quitinasa, una enzima asociada con la inflamación cerebral. Sin embargo, al igual que el NfL, no es específica de CSF1R-RD y se encuentra en otras enfermedades neurológicas.
Los cerebros de las personas con CSF1R-RD muestran características específicas bajo el microscopio. No se necesita biopsia cerebral para el diagnóstico, ya que las pruebas genéticas están disponibles.
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Tratamiento
Actualmente, no existen curas ni tratamientos aprobados por la FDA para CSF1R-RD.
Los investigadores continúan estudiando la enfermedad para desarrollar terapias efectivas.
El tratamiento de CSF1R-RD no revierte el daño cerebral, pero ayuda a manejar los síntomas y mejorar la calidad de vida.
- Las convulsiones pueden controlarse con medicamentos anticonvulsivos estándar.
- Las infecciones, como la neumonía o las infecciones urinarias, pueden tratarse con antibióticos.
- La rigidez muscular (espasticidad) puede reducirse con relajantes musculares.
- Los síntomas psicológicos pueden mejorar con antidepresivos, aunque no siempre son efectivos.
- La conducta agresiva puede reducirse con medicamentos antipsicóticos, aunque estos medicamentos pueden tener efectos secundarios importantes.
- La fisioterapia y el apoyo nutricional pueden ayudar a ralentizar la progresión de la enfermedad y mantener la salud general el mayor tiempo posible.
Se recomienda la consejería genética para ayudar a los pacientes y familias a comprender la genética y progresión del CSF1R-RD, los riesgos hereditarios. También es necesario que los médicos evalúen el impacto emocional y social de la enfermedad.
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Investigaciones
El trasplante de médula ósea es el tratamiento más prometedor hasta ahora y el primero con potencial para modificar el curso del CSF1R-RD. Los resultados varían entre pacientes, pero en algunos casos el trasplante ha ralentizado la progresión de los síntomas motores y cognitivos. Se cree que los trasplantes de médula ósea benefician a algunos pacientes con CSF1R-RD al proporcionar nuevas células inmunitarias de donantes con receptores CSF1 normales, las cuales se convierten en microglías funcionales en el cerebro.
Existen ensayos clínicos que investigan moduladores de la vía TREM2, con el objetivo de compensar la pérdida de función del gen CSF1R. El gen TREM2 se expresa en microglías cerebrales, que desempeñan un papel en la defensa del cerebro y en funciones esenciales para el desarrollo del sistema nervioso central (SNC). La proteína TREM2 es clave para la comunicación entre microglías y neuronas. Variantes en el gen TREM2 están asociadas con enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer.
Otra posible estrategia terapéutica es el uso crónico de esteroides en personas con variantes en CSF1R que aún no han desarrollado síntomas. Se ha observado que algunos portadores asintomáticos que tomaban esteroides de forma crónica desarrollaron síntomas de CSF1R-RD más tarde o nunca, en comparación con sus familiares afectados. Este efecto también se ha confirmado en modelos animales. Sin embargo, se necesita más investigación antes de que esta estrategia pueda aplicarse en humanos.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona vida información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Colony stimulating factor-1 receptor” o CSF1R-RD” o “Adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
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Centros médicos con experiencia en mi enfermedad
Cuando se tiene una enfermedad rara o poco frecuente es muy importante encontrar a un médico que tenga experiencia en el diagnóstico y en el manejo. De forma general, se recomienda que las personas con enfermedades raras busquen ser atendidas en centros médicos universitarios o terciarios ya que es más probable que los médicos que trabajan en estos centros hayan visto casos similares o tengan interés en la investigación, además de que cuentan con equipos de múltiples especialistas que trabajan en conjunto.
NORD tiene una lista de centros de excelencia en enfermedades raras que incluye muchos de los mejores centros médicos y académicos de los Estados Unidos. Recomendamos que los pacientes compartan esta información con sus médicos para que sean referidos al centro más adecuado y conveniente. Esta lista está en expansión.
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