Última actualización:
June 08, 2022
Años publicados: 2019, 2022
NORD agradece a M. Louise Markert, MD, PhD, Profesora de Pediatría e Inmunología, Centro Médico de la Universidad de Duke, por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 1 de diciembre del 2023.
La atimia congénita es una enfermedad rara caracterizada por la ausencia de un timo funcional. Puede ocurrir como un hallazgo aislado que resulta en deficiencia de la inmunidad o puede ser parte de varios trastornos genéticos y sindrómicos que incluyen inmunodeficiencia combinada grave por deficiencia de FOXN1, síndrome de la deleción 22q11.2, síndrome CHARGE (coloboma, defectos cardíacos, atresia de las coanas nasales, retraso del crecimiento y desarrollo, anomalías genitourinarias, y anomalías del oído), y síndrome de DiGeorge completo.
La mayoría de los bebés con atimia congénita tienen síndrome de deleción del cromosoma 22q11.2 o síndrome CHARGE. Ambos trastornos tienen síntomas que afectan múltiples sistemas del cuerpo además de la atimia.
La atimia congénita puede ser el resultado de defectos en genes que afectan el desarrollo de los órganos tímicos, como los genes FOXN1 y PAX1, o de genes que participan en el desarrollo de toda la región de la línea media del cuerpo, como TBX1, TBX2, CHD7 y FOXI3.
Otras condiciones que pueden incluir atimia congénita incluyen la diabetes materna y la exposición al ácido retinoico durante el embarazo.
Las personas afectadas con atimia congénita tienen una deficiencia de la inmunidad bastante profunda, mayor susceptibilidad a las infecciones y, con frecuencia, enfermedad de injerto contra huésped (EICH) autóloga, que es una complicación potencialmente mortal que puede ocurrir después de ciertos trasplantes de células madre o de médula ósea, un tratamiento médico que reemplaza la médula ósea con células sanas (las células madre son células que tienen la capacidad de transformarse en diferentes tipos de células del cuerpo).
El timo es una glándula ubicada en la parte superior del corazón. El timo produce glóbulos blancos especializados llamados células T que combaten las infecciones, especialmente las virales. El recuento de células T es más alto en los bebés durante los primeros 2 años de vida y luego disminuye lentamente con el tiempo. En adultos mayores de 60 años, el timo es reemplazado en su mayor parte por grasa. Por lo tanto, los niños sin timo son muy deficientes en células T y muy susceptibles a las infecciones. Los bebés afectados presentan infecciones crónicas o recurrentes que incluyen candidiasis, infecciones de la piel, pulmonares y del tracto urinario, diarrea crónica y retraso del crecimiento.
Sin tratamiento, es posible que algunos niños no sobrevivan; El trasplante de timo puede ser curativo.
NORD tiene informes individuales sobre el síndrome de deleción 22q11.2, el síndrome de DiGeorge completo y el síndrome CHARGE, y se puede acceder a estos informes en el sitio web de NORD en la base de datos de enfermedades raras. Rare Disease Database.
La ausencia o subdesarrollo del timo produce una mayor susceptibilidad a infecciones virales, fúngicas y bacterianas (inmunodeficiencia). El grado de susceptibilidad puede variar. Los síntomas específicos variarán según el tipo de infección, la salud general del bebé y otros factores. Las infecciones respiratorias son comunes y a menudo provocan dificultad respiratoria. Las infecciones oportunistas también son comunes. El término “infección oportunista” se refiere a infecciones causadas por microorganismos que generalmente no causan enfermedad en individuos con un sistema inmunológico en pleno funcionamiento o a una enfermedad abrumadora generalizada (sistémica) causada por microorganismos que generalmente solo causan infecciones leves localizadas. Los bebés afectados no sólo son más susceptibles a las infecciones, sino que sus cuerpos tampoco pueden combatirlas eficazmente.
Debido a que la atimia congénita puede ser aislada (muy raramente) resultanto en inmunodeficiencia, o puede ser parte de varias afecciones, las señales y los síntomas específicos dependen del diagnóstico específico.
La inmunodeficiencia de células T con aplasia tímica es un trastorno poco común en el que los niños no tienen timo detectable (atimia) pero no tienen otras anomalías. Es causada por cambios (mutaciones o variantes patogénicas) en el gen FOXN1.
La inmunodeficiencia de células T con aplasia tímica puede incluir las siguientes señales y síntomas:
Inmunodeficiencia combinada grave por deficiencia de FOXN1 (Síndrome de inmunodeficiencia grave de linfocitos T-alopecia congénita-distrofia ungueal): Las mutaciones en el gen FOXN1 también pueden causar inmunodeficiencia de células T, alopecia congénita y cambios en las uñas (también conocida como SCID desnuda, deficiencia de FOXN1, disgenesia tímica quística alinfoide y deficiencia de hélice alada, disgenesia quística alinfoide del timo, IDCG por deficiencia de FOXN1, IDCG/linfocito desnudo o Nude/SCID), que se caracteriza por la tríada de atimia congénita (que resulta en inmunodeficiencia grave de células T), alopecia total congénita y uñas de manos o pies deformadas, engrosadas o descoloridas (uñas distróficas). Los síntomas comienzan durante los primeros meses de vida con infecciones graves, recurrentes y graves y por pocas o ningunas células T. Las señales y los síntomas pueden incluir:
Aunque las células B suelen estar presentes en cantidades normales, la producción de anticuerpos se ve comprometida en ausencia de la ayuda de las células T, lo que hace que los pacientes sean susceptibles a infecciones con bacterias encapsuladas como Streptococcus pneumoniae, Klebsiella, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis y Pseudomonas aeruginosa.
La atimia congénita también se puede encontrar en varios síndromes como:
La mayoría de los bebés con atimia congénita tienen un síndrome de deleción del cromosoma 22q11.2 o síndrome CHARGE. Actualmente se reconoce que el síndrome de deleción 22q11.2 incluye el síndrome de DiGeorge y otras afecciones. Sin embargo, el término síndrome de DiGeorge todavía se usa para personas que tienen características clínicas del síndrome de deleción 22q11.2 pero no tienen una deleción 22q11.2 identificada. Además, muchos, aunque no todos, los bebés con síndrome de deleción 22q11.2 y síndrome CHARGE tienen recuentos de células T inferiores al percentil 10 para la edad y, a menudo, se les denomina síndrome de DiGeorge.
El síndrome de DiGeorge completo se caracteriza por la ausencia o subdesarrollo (hipoplasia) del timo, lo que resulta en recuentos de células T muy bajos. La ausencia o subdesarrollo del timo produce una mayor susceptibilidad a infecciones virales, fúngicas y bacterianas (inmunodeficiencia).
Los signos y síntomas adicionales incluyen:
El síndrome de deleción del cromosoma 22q11.2 se asocia con una variedad de problemas que incluyen:
CHARGE es un acrónimo que significa:
La atimia congénita también se puede encontrar en personas que tienen mutaciones en los siguientes genes:
Mutaciones en el gen TBX1 que causan el síndrome de DiGeorge
Mutaciones en el gen TBX2 que causan el síndrome de anomalías vertebrales y disfunción endocrina y de células T variable, un síndrome caracterizado por malformaciones esqueléticas que afectan principalmente a las vértebras y por anomalías endocrinas que afectan la hormona paratiroidea, la hormona del crecimiento y la glándula tiroides, así como anomalías de las células T y aplasia o hipoplasia del timo.
Mutaciones en el gen PAX1 que causa el síndrome otofaciocervical-2 con deficiencia de células T (OTFCS2), un trastorno poco común caracterizado por anomalías en el rostro, orejas de implantación baja y en forma de copa, hoyitos en la parte de delante de las orejas (fístulas preauriculares), pérdida de audición, defectos branquiales, anomalías esqueléticas ( incluidos defectos de las vertebrales, clavículas de implantación baja, escápulas aladas y hombros caídos) y discapacidad intelectual leve, así como atimia o un timo pequeño con inmunodeficiencia de células T e infecciones recurrentes, a veces fatales.
Otras condiciones que pueden incluir atimia congénita incluyen la diabetes materna y la exposición al ácido retinoico durante el embarazo. Los bebés con atimia congénita que nacen de madres diabéticas también pueden tener un solo riñón (agenesia renal).
Los investigadores también han identificado una forma atípica de atimia congénita. Los bebés afectados, además de la inmunodeficiencia, desarrollan una erupción enrojecida en la piel, a menudo con picazón, y agrandamiento de los ganglios linfáticos (linfadenopatía).
La atimia congénita se refiere a la ausencia del timo. Para comprender los problemas relacionados con esta afección, puede resultar útil pensar en el timo como una escuela. En los niños normales, las células madre de la médula ósea van al timo (la “escuela”) para convertirse en células T. Las células T en desarrollo aprenden a no atacar el cuerpo del bebé y a combatir las infecciones. Si las células T en desarrollo logran aprender estas dos lecciones, se “gradúan” y abandonan la escuela. Los graduados tienen proteínas especiales en la superficie de la célula; se les llama células T “ingenuas”. Después de que las células T ingenuas combaten una infección, pierden los marcadores especiales y se denominan células T de memoria. Las células T de memoria pueden combatir rápidamente una infección si ésta reaparece.
En la atimia congénita no hay timo (no hay escuela). Sin embargo, las células madre de la médula ósea se convierten en células que parecen células T pero a las que les faltan los marcadores de células T «ingenuos». Estas células T «atípicas» no han ido a la «escuela» y no han aprendido lo que es la diferencia entre algo extraño o el propio cuerpo. Por esta razón, las células T atípicas atacan el cuerpo provocando sarpullido y, a menudo, también diarrea o daño hepático.
Como se comentó anteriormente, la atimia congénita puede tener diferentes causas, pudiendo presentarse como un problema aislado que resulta en deficiencia inmune, o que puede ser parte de otras afecciones.
La atimia congénita puede ser el resultado de defectos genéticos que son (1) específicos del desarrollo del órgano tímico o (2) involucrados en el desarrollo más amplio de toda la región de la línea media del cuerpo.
Defectos genéticos específicos del desarrollo del timo
Inmunodeficiencia de células T con aplasia tímica
Es causada por cambios (mutaciones o variantes patogénicas) en el gen FOXN1. En esta enfermedad, las dos copias del gen FOXN1 tienen mutaciones, pero son mutaciones diferentes (mutaciones heterocigotas compuestas). Los genes proporcionan instrucciones para crear proteínas que desempeñan un papel fundamental en muchas funciones del cuerpo. Cuando se produce una mutación en un gen, el producto proteico puede ser defectuoso, ineficiente, ausente o sobreproducido. Dependiendo de las funciones de la proteína, esto puede afectar a muchos sistemas de órganos del cuerpo.
El gen FOXN1 proporciona instrucciones para producir una proteína que se une a regiones específicas del ADN y regula la actividad de otros genes. En base a esta acción, la proteína FOXN1 se denomina factor de transcripción.
La proteína FOXN1 también es fundamental en la formación del timo, que es una glándula ubicada detrás del esternón donde las células del sistema inmunológico llamadas células T maduran y se vuelven funcionales. La ausencia de timo resulta en deficiencia de células T y por tanto, en la falta de respuesta inmune celular, el tipo de respuesta inmune que no involucra anticuerpos, pero está mediada con la activación de linfocitos T y otras células cuando el cuerpo necesita defenderse contra un virus, bacteria, u hongo.
Las células T reconocen y atacan a los virus y bacterias, y a los hongos para ayudar a prevenir infecciones. Los linfocitos T se originan (como los linfocitos B, que son los que elaboran anticuerpos) a partir de una célula madre en la médula ósea pero, a diferencia de estos, migran al timo para madurar por lo que se llaman linfocitos T.
El gen FOXN1 es el gen específico del desarrollo tímico más conocido.
La proteína FOXN1 es importante para el desarrollo de la piel, el cabello, las uñas y el sistema inmunológico. Los estudios sugieren que esta proteína ayuda a guiar la formación de los folículos pilosos y el crecimiento de las uñas de las manos y los pies.
Las mutaciones en el gen FOXN1 pueden también causar inmunodeficiencia combinada grave por deficiencia de FOXN1, en que hay atimia congénita, alopecia congénita y distrofia ungueal. Cuando las mutaciones afectan a ambas copias (alelos) del gen FOXN1, el resultado es la pérdida de la función de la proteína y los síntomas son más graves.
Cuando la mutación afecta sólo a una de las copias (alelos) del gen FOXN1 los niños afectados pueden no tener atimia congénita completa y su linfopenia tiende a mejorar con el tiempo.
Atimia congénita relacionada con mutaciones del gen PAX1
El gen PAX1 es importante para la adecuada diferenciación de tejidos del cuerpo. Las mutaciones del gen PAX1 causan el síndrome otofaciocervical autosómico recesivo tipo 2 (OTFCS2).
Defectos genéticos que afectan el desarrollo de toda la región de la línea media del cuerpo
Los síndromes genéticos más comunes asociados con defectos en el desarrollo del timo son el síndrome de deleción 22q11.2 y el síndrome CHARGE. Los genes implicados en estos respectivos trastornos, TBX1 y CHD7, desempeñan un papel en el desarrollo de toda la región de la línea media del cuerpo (una linea imaginaria que divide la mitad derecha y la mitad izquierda del cuerpo, y va desde la cabeza a los pies) y, como resultado, las personas con estos síndromes presentan muchos síntomas.
Se cree que las mutaciones del gen TBX1 son la causa principal de los defectos congénitos asociados con la deleción 22q11.2 y el síndrome de DiGeorge (DGS), pero, alrededor del 60% al 65% de los pacientes con CHARGE tienen una mutación en el gen CHD7).
Otros posibles genes implicados en el desarrollo adecuado del timo incluyen TBX2 y FOXI3.
Las mutaciones del gen TBX2 causan anomalías vertebrales y disfunción endocrina y de células T variables.
Causas ambientales
Hay varias causas ambientales están asociadas con la atimia congénita. La embriopatía diabética (malformaciones congénitas producidas cuando la madre tiene diabetes) se asocia con alteración del tamaño del timo fetal y con otras anomalías congénitas como agenesia renal (ausencia del riñón) y vértebras en forma de mariposa.
La exposición al ácido retinoico durante el embarazo, cuando un bebé que ha estado expuesto a retinoides durante el embarazo (el retinoide más conocido es la isotretinoína (Accutane), un fármaco utilizado para tratar el acné quístico grave) puede incluir anomalías del desarrollo del timo reportadas como aplasia tímica y ectopia (timo localizado en otros lugares del cuerpo) e hipoplasia tímica (timo pequeño).
El diagnóstico de atimia congénita se basa en la identificación de los síntomas característicos, una historia familiar detallada y una evaluación clínica detallada.
Algunos bebés son diagnosticados mediante pruebas de detección de recién nacidos. En Estados Unidos, los 50 estados han agregado pruebas de detección de inmunodeficiencia combinada grave (SCID) en recién nacidos. Sin embargo, algunos estados no exigen que todos los hospitales incluyan pruebas de detección de SCID en recién nacidos. Las pruebas de detección de recién nacidos identifican a los bebés con niveles bajos de células T, lo que puede llevar a la identificación de recién nacidos con atimia. El cribado CID evalúa la función inmune mediante la cuantificación de TREC, que son productos formados durante la reordenación del receptor de células T en el timo. Los TREC bajos o indetectables se consideran un hallazgo positivo durante la detección de SCID. En los casos en que la prueba sea positiva, los bebés son aislados de inmediato.
En todos los bebés que tienen un resultado positivo en la prueba de detección del recién nacido se deben hacer recuentos sanguíneos completos y diferenciales y a un fenotipado de linfocitos mediante un examen llamado citometría de flujo.
Los análisis de sangre pueden identificar un número bajo de células T (linfopenia de células T), agotamiento de células T CD8+ e inmunidad humoral normal (anticuerpos) en la mayoría de los casos. Las células T CD8+ (a menudo llamadas linfocitos T citotóxicos o CTL) son muy importantes para la defensa inmunitaria contra virus y bacterias y para la vigilancia de tumores.
La citometría de flujo de sangre periférica significa que la sangre periférica (la sangre que circula por el cuerpo) se estudia utilizando una máquina llamada citómetro de flujo. El citómetro de flujo puede determinar el número y porcentaje de varios tipos de células en la muestra de sangre. Un número muy bajo de células T poco después del nacimiento es un signo de atimia congénita.
El diagnóstico de la ausencia del timo no se puede hacer con una radiografía de tórax (radiografía) o una tomografía computarizada (TC), ni mediante visualización durante una cirugía cardíaca porque el timo puede ser pequeño o puede encontrarse en una parte diferente del cuerpo, como en el cuello (timo ectópico).
Se debe sospechar una deficiencia de FOXN1 en bebés que presentan evidencia clínica y/o de laboratorio de inmunodeficiencia asociada con alopecia congénita y distrofia ungueal.
Los niños también pueden ser evaluados para detectar otros defectos que puedan revelar que la atimia es parte de un síndrome, como el síndrome de DiGeorge completo o CHARGE.
Las pruebas genéticas para identificar el gen FOXN1 y los otros genes asociados con problemas del timo pueden confirmar el diagnóstico.
El diagnóstico de atimia congénita atípica se realiza cuando un paciente tiene un enrojecimiento (erupción) en la piel y una gran cantidad de células T, pero ninguna o muy pocas células T vírgenes o ingenuas en la sangre.
Los niños afectados deben ser examinados activamente para detectar infecciones virales, fúngicas y bacterianas mediante exámenes microbiológicos de las secreciones respiratorias y heces, e imágenes; También se debe analizar la sangre para detectar la presencia de del virus Epstein Barr (EBV) y citomegalovirus (CMV).
El tratamiento requiere los esfuerzos coordinados de un equipo de especialistas. Es posible que los pediatras, los médicos que se especializan en el diagnóstico y el tratamiento de trastornos del sistema inmunológico (inmunólogos), los médicos que se especializan en el diagnóstico y el tratamiento de los trastornos sanguíneos (hematólogos), los médicos que se especializan en el diagnóstico y el tratamiento de los trastornos endocrinos (endocrinólogos) y otros profesionales de la salud necesiten trabajar juntos. para el mejor plan de tratamiento.
La primera prioridad es reducir el riesgo de infección hasta que se pueda corregir la inmunodeficiencia subyacente.
El tratamiento y manejo pueden incluir:
En Estados Unidos, el Duke Children’s Hospital es el único centro médico que realiza la implantación del tejido del timo. Para obtener la información de contacto del sitio único de administración en Durham, Carolina del Norte, comuníquese con Enzyvant Medical Information al +1 833 369 9868 (833-ENZYVNT) o medinfo@enzyvant.com. Haga clic aquí para más información.
El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), también conocido como trasplante de médula ósea, no ha mostrado buenos resultados en personas con atimia congénita.
Aunque no están directamente relacionados con su inmunodeficiencia, los niños con atimia congénita también requieren tratamiento para defectos debidos a otros signos y síntomas asociados cuando se ven afectados por condiciones sindrómicas.
Por ejemplo, los niños que tienen atimia congénita como parte de un síndrome de DiGeorge completo pueden necesitar:
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta enfermedad en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “congenital athymia” o “absence of thymus” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
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Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Congenital athymia.
Cuando se tiene una enfermedad rara o poco frecuente es muy importante encontrar a un médico que tenga experiencia en el diagnóstico y en el manejo. De forma general, se recomienda que las personas con enfermedades raras busquen ser atendidas en centros médicos universitarios o terciarios ya que es más probable que los médicos que trabajan en estos centros hayan visto casos similares o tengan interés en la investigación, además de que cuentan con equipos de múltiples especialistas que trabajan en conjunto.
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