Última actualización:
October 19, 2021
Años publicados: 1991, 1999, 2007, 2016, 2021
NORD agradece a Amy D. Shapiro, MD, directora médica del Centro de Hemofilia y Trombosis de Indiana, por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 5 de enero del 2024.
La deficiencia congénita de plasminógeno tipo 1 se caracteriza por el desarrollo de “crecimientos” o tumoraciones gruesas denominados lesiones leñosas o pseudomembranas, en las membranas mucosas del cuerpo.
Las membranas mucosas son capas húmedas de tejido que sirven como una barrera protectora que evita que estas superficies del cuerpo se sequen. Las membranas mucosas afectadas con mayor frecuencia en esta enfermedad son las membranas conjuntivas, que recubren el interior de los párpados y la parte frontal del ojo y las del interior de la boca. Otras membranas mucosas que pueden ser afectadas incluyen las que recubren la nariz, el oído medio, el estómago y los intestinos (tracto gastrointestinal), el tracto respiratorio y el tracto genital femenino. Los riñones y el cerebro también pueden ser afectados.
El tratamiento se hace con la reposición de plasminógeno. Sin tratamiento, las lesiones que se forman en estas superficies pueden causar complicaciones importantes y generalmente reaparecen si se eliminan sin hacer una reposición de plasminógeno.
La gravedad general del trastorno puede variar mucho de una persona a otra y depende de la ubicación y duración de las lesiones.
En la literatura médica se describen dos tipos de deficiencia de plasminógeno.
La deficiencia congénita de plasminógeno es causada por mutaciones en el gen PLG, que resulta en una deficiencia de la enzima plasminógeno, una enzima elaborada por el cuerpo que ayuda a disolver los coágulos de sangre.
Las señales y los síntomas de la deficiencia de plasminógeno tipo 1 pueden variar de una persona a otra, incluso entre miembros de una misma familia con las mismas variantes y niveles de actividad de la enzima. A menudo, los signos iniciales se presentan en bebés o niños pequeños. Los síntomas pueden ser persistentes y de por vida, pueden aparecer y desaparecer o ser intermitentes o pueden no aparecer hasta más adelante en la vida. Algunas personas parecen permanecer asintomáticas y pueden ser diagnosticadas basándose en pruebas realizadas a miembros de la familia que tienen señales y síntomas aparentes. Las lesiones pueden desarrollarse espontáneamente o ser “desencadenadas” por una infección, un traumatismo o por otra lesión y pueden localizarse en una única zona del cuerpo o afectar a múltiples sistemas corporales.
Las señales y síntomas pueden incluir:
En informes anteriores de la literatura médica, algunos médicos pensaron que en la deficiencia de plasminógeno tipo 1 y en la tipo 2 podría haber un riesgo aumentado de desarrollar coágulos sanguíneos (trombosis), pero no fue confirmado. y, actualmente se piensa que en la deficiencia congénita de plasminógeno no hay aumento del riesgo de desarrollar un coágulo sanguíneo.
La deficiencia congénita de plasminógeno tipo I es un trastorno de por vida que, sin el tratamiento adecuado, puede asociarse con morbilidad y discapacidad significativas y, en algunos casos, puede poner en peligro la vida.
Las personas con deficiencia tipo II (displasminogenemia) por lo general no tienen síntomas. La conjuntivitis leñosa y la formación pseudomembranosa sólo se han asociado con la deficiencia de plasminógeno tipo I. Se cree que las cantidades normales de antígeno plasminógeno con actividad disminuida, como se observa en el tipo II, son suficientes para la cicatrización normal de las heridas. Como comentado anteriormente, se ha pensado que pueda estar asociada con un riesgo mayor de trombosis, pero esto no ha sido confirmado.
La deficiencia congénita de plasminógeno tipo I (y tipo II) es causada por mutaciones en el gen del plasminógeno (PLG). Los genes proporcionan instrucciones para fabricar (codificar) las proteínas que desempeñan un papel fundamental en muchas funciones del cuerpo. Cuando se produce una mutación en un gen, el producto proteico puede ser defectuoso, ineficiente o ausente. Dependiendo de las funciones de una proteína en particular, esto puede afectar a muchos órganos y sistemas del cuerpo.
El gen PLG contiene instrucciones para crear la proteína plasminógeno. Las mutaciones del gen PLG pueden disminuir la cantidad de plasminógeno que se produce, su función o ambas. Cuando las mutaciones afectan los niveles de plasminógeno, así como la actividad de la proteína, se puede decir que las personas afectadas tienen una deficiencia congénita de plasminógeno tipo I, caracterizada por las lesiones leñosas descritas anteriormente. Por otro lado, las personas con mutaciones que dan como resultado niveles normales de plasminógeno con actividad reducida tienen deficiencia congénita de plasminógeno tipo II o displasminogenemia. Como comentado antes, esta forma de la afección a menudo no presenta síntomas.
El plasminógeno es activado por otras enzimas hasta convertirse en plasmina, la principal enzima implicada en la fibrinólisis. La plasmina tiene varias funciones en el organismo. Por ejemplo, la plasmina descompone otra proteína llamada fibrina mediante el proceso conocido como fibrinólisis. La fibrina es una proteína importante en la coagulación de la sangre y la cicatrización de heridas. La reducción del plasminógeno funcional da como resultado menos plasmina para descomponer la fibrina, lo que lleva a una acumulación de fibrina. El exceso de fibrina y la inflamación resultante del tejido resultan en la formación de las lesiones leñosas inflamadas características de la deficiencia congénita de plasminógeno tipo I.
Existe una variedad de variantes patogénicas en el gen PLG que pueden resultar en la deficiencia congénita de plasminógeno tipo I. Se están realizando investigaciones que puedan ayudar a predecir el curso clínico. Esto, a su vez, ayudará a determinar los mejores enfoques de tratamiento. En este momento, las mutaciones específicas en el gen PLG no predicen la evolución de la enfermedad; sin embargo, la variante llamada K38E en el gen PLG parece estar asociada con un curso más leve de la enfermedad.
La mayoría de los casos de la deficiencia congénita de plasminógeno tipo II (displasminogenemia) son causados por una mutación con cambio de sentido (missense) p.Ala620Thr en el gen PLG. Una mutación con cambio de sentido es un cambio en el ADN, la molécula que contiene la información genética, que da lugar a que diferentes aminoácidos se codifiquen en una posición particular en la proteína resultante. Algunas mutaciones con cambio de sentido alteran la función de la proteína codificada y resultan en que la proteína producida no funcione bien o tenga poca actividad como es el caso de la displaminogenemia.
No está claro por qué el exceso de fibrina se acumula en las membranas mucosas, pero normalmente no produce coágulos anormales en los vasos sanguíneos (trombos). Los investigadores sugieren que otras enzimas en la sangre también pueden descomponer la fibrina, ayudando a compensar los niveles reducidos de plasminógeno.
Herencia
La deficiencia congénita de plasminógeno tipo I se hereda de forma autosómica recesiva. Los trastornos recesivos ocurren cuando una persona hereda dos copias de una mutación (o variante patogénica) para el mismo rasgo, una de cada padre. Si una persona hereda un gen normal y un gen mutado será portador de la enfermedad, pero normalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen mutado y tengan un hijo afectado es del 25% con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador como los padres es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres. Las personas afectadas pueden tener dos copias de la misma variante patogénica (homocigotos) o dos variantes patogénicas diferentes en el gen (heterocigotos compuestos).
La deficiencia congénita de plasminógeno tipo 1 es un trastorno poco común que ocurre en todo el mundo. Se han identificado un poco más de hembras que de machos. La incidencia o prevalencia exacta del trastorno no está completamente establecida, pero la mejor estimación actual sitúa la incidencia en 1,6 personas por 1.000.000 en la población general. La incidencia es la tasa de personas nuevas o recién diagnosticadas con un trastorno. La prevalencia es el número total de personas que padecen el trastorno en un momento determinado. Las personas sin síntomas o con un caso leve con síntomas localizados pueden permanecer sin diagnosticar.
Como en la displasminogenemia por lo general no hay síntomas no se sabe bien su frecuencia en la población, pero es más frecuente en Asia.
El diagnóstico de deficiencia congénita de plasminógeno tipo I se basa en la identificación de los síntomas característicos, los antecedentes médicos familiares, los antecedentes detallados del paciente y una evaluación clínica bien hecha.
Algunas personas afectadas pueden identificarse debido al diagnóstico de otro miembro de la familia incluso si no presentan síntomas. El diagnóstico se confirma mediante pruebas de laboratorio específicas que miden la actividad y el nivel inmunorreactivo (también llamado nivel de antígeno) del plasminógeno. Estas pruebas están disponibles en la mayoría de los laboratorios clínicos de coagulación.
Las pruebas genéticas moleculares pueden confirmar el diagnóstico. Las pruebas genéticas moleculares pueden detectar alteraciones en el gen PLG que se sabe que causan el trastorno, pero están disponibles como servicio de diagnóstico sólo en laboratorios especializados.
En 2021, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) aprobó el plasminógeno humano-tvmh (Ryplazim), el primer tratamiento para pacientes con deficiencia de plasminógeno tipo I. Ryplazim es un concentrado de plasminógeno purificado a partir de plasma humano y administrado mediante infusión intravenosa. El tratamiento con Ryplazim aumenta el nivel plasmático de plasminógeno, corrigiendo temporalmente la deficiencia y reduciendo o resolviendo las lesiones. Se ha descubierto que es eficaz en las personas que no han mejorado con otros tratamientos.
Se han probado otras terapias para tratar a personas con deficiencia congénita de plasminógeno tipo I. La cirugía para retirar las lesiones puede ser beneficiosa inicialmente, pero las lesiones suelen reaparecer si la persona no recibe algún tipo de plasminógeno.
Se han probado varios medicamentos, incluido el tratamiento con corticoides intravenosos en dosis altas, heparina, ciclosporina, azatioprina, hialuronidasa y α-quimotripsina. Hay un informe de anticonceptivos orales que provocaron un aumento del nivel de plasminógeno en una mujer. Estas terapias no han mostrado ningún beneficio o solamente tienen un beneficio limitado, o se ha informado que son beneficiosos sólo en casos aislados.
El plasma fresco congelado también se ha utilizado como tratamiento para la deficiencia de plasminógeno. El plasma es un componente de la sangre que se ha separado de los glóbulos rojos y blancos y contiene agua, sal, proteínas y enzimas, incluido el plasminógeno. Se ha administrado como infusión intravenosa cuando se ven afectados múltiples sistemas del cuerpo o como gotas e inyecciones para los ojos para la conjuntivitis leñosa. Cuando se administra por vía intravenosa, puede resultar en una sobrecarga de líquidos o demasiada agua en el cuerpo. La sobrecarga de líquidos (hipervolemia) puede afectar los pulmones y el corazón, dificultando la respiración y dañando los músculos del corazón. Además, algunas personas desarrollan reacciones al plasma fresco congelado, generalmente a algún otro componente proteico del plasma que también puede dificultar las infusiones. El tratamiento con concentrado de plasminógeno es una mejor opción de tratamiento.
Algunos niños con hidrocefalia pueden requerir la implantación quirúrgica de una derivación para drenar el exceso de líquido cefalorraquídeo.
El tratamiento debe ser coordinado por un hematólogo que tenga conocimientos sobre el trastorno. Existe una red de centros de tratamiento de hemofilia en los Estados Unidos que están especializados en el tratamiento de deficiencias de factores de coagulación y el uso de terapias de reemplazo. Además, estos médicos coordinarán los esfuerzos de un equipo de especialistas necesarios según el sistema de órganos específico involucrado. Por ejemplo, es posible que los pediatras, oftalmólogos, dentistas, especialistas pulmonares (neumólogos) y otros profesionales de la salud necesiten planificar de forma sistemática e integral el tratamiento de un niño afectado.
Se recomienda el asesoramiento genético a las personas afectadas y sus familias. También es fundamental el apoyo psicosocial a toda la familia.
El Centro de Hemofilia y Trombosis de Indiana y el Centro de Hemofilia y Trombosis Angelo Bianchi Bonomi están trabajando juntos en el primer estudio observacional internacional de pacientes y sus familiares de primer grado con deficiencia de plasminógeno tipo I, el Estudio Internacional sobre la Deficiencia de Plasminógeno. Los investigadores están recopilando datos sobre pacientes con deficiencia de plasminógeno para clasificar mejor el trastorno según su gravedad y proporcionar mejores pautas de tratamiento a los profesionales médicos para obtener mejores resultados para los pacientes. Se puede encontrar más información en el siguiente enlace: International Plaminogen Deficiency Study .
Los concentrados tópicos de plasminógeno en forma de gotas para los ojos están bajo investigación clínica para el tratamiento de pacientes con deficiencia congénita de plasminógeno con conjuntivitis leñosa.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta enfermedad en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “plasminogen deficiencyr” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
Caputo R, Sartori M, Leonardi A, et al. Plasminogen eye drops are effective in preventing recurrence of pseudomembranes in ligneous conjunctivitis: results from the phase 2/3 KB046 trial. Blood. 2020 Nov 5;136(Supplement 1):24-25. https://ashpublications.org/blood/article/136/Supplement%201/24/471664/Plasminogen-Eye-Drops-Are-Effective-in-Preventing
Shapiro A, Menegatti M, Palla R, et al. An international registry of patients with plasminogen deficiency (HISTORY). Haematologica. 2020 Mar;105(3):554-561. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7049368
Tenbrock K, Lehmann S, Schrading S, Moran J. Replacement therapy with glu-plasminogen for the treatment of severe respiratory and auditory complications of congenital plasminogen deficiency. Acta Haematol 2019;141:146-147. https://www.karger.com/Article/FullText/495336
Shapiro A, Nakar C, Parker J, et al. Plasminogen replacement therapy for the treatment of children and adults with congenital plasminogen deficiency. Blood. 2018 Mar 22;131(12):1301-1310. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5865234
Wong T. Woody eyes, be gone! Blood 2018;131(12):1266-1267. https://ashpublications.org/blood/article/131/12/1266/36610/Woody-eyes-be-gone
Ang M, Papageorgiou K, Chang, S, et al. Topical plasminogen as adjunctive treatment in recurrent ligneous conjunctivitis. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2017 Mar/Apr;33(2):e37-e39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27065432
Pons V, Olivera P, Garcia-Consuegra R, et al. Beyond hemostasis: the challenge of treating plasminogen deficiency. A report of three cases. J Thromb Thrombolysis. 2016;41:544-547. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26036227
Suzuki T, Ikewaki J, Iwata H, Ohashi Y, Ichinose A. The first two Japanese cases of several type I congenital plasminogen deficiency with ligneous conjunctivitis: successful treatment with direct thrombin inhibitor and fresh plasma. Am J Hematol. 2009;84:363-365. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19373890
Mehta R, Shapiro AD. Plasminogen deficiency. Haemophilia. 2008;14:1261-1268. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19141167
Weinzierl MR, Collmann H, Korinth MC, Gilsbach JM, Rohde V. Management of hydrocephalus in children with plasminogen deficiency. Eur J Pediatr Surg. 2007;17:124-128.
Schuster V, Hugle B, Tefs K. Plasminogen deficiency. J Thromb Haemost. 2007;5:2315-2322. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17900274
Tefs K, Gueorguieva M, Klammt J, et al. Molecular and clinical spectrum of type I plasminogen deficiency: a series of 50 patients. Blood. 2006;108:3021-3026. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16849641
Food and Drug Administration. Ryplazim. June 25, 2021. Available at: https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/ryplazim-plasminogen-human-tvmh. Accessed September 19, 2021.
Medline Plus. Congenital plasminogen deficiency. August 18, 2020. Available at: https://medlineplus.gov/genetics/condition/congenital-plasminogen-deficiency. Accessed September 19, 2021.
Nakar C, Hardesty B, Mehta R, Shapiro A. Plasminogen Deficiency. Rare Coagulation Disorders Resource Room. Available at: https://www.rarecoagulationdisorders.org/diseases/plasminogen-deficiency/disease-overview. Accessed September 19, 2021.
Schuster V. Hypoplasminogenemia. Orphanet. Sept 2021. Available at: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=722 Accessed September 20, 2021.
McKusick VA., ed. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Baltimore. MD: The Johns Hopkins University; Entry No:217090; Last Update: 05/30/2019. Available at: https://omim.org/entry/217090 Accessed September 20, 2021.
Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Congenital plasminogem deficiency type I.
Cuando se tiene una enfermedad rara o poco frecuente es muy importante encontrar a un médico que tenga experiencia en el diagnóstico y en el manejo. De forma general, se recomienda que las personas con enfermedades raras busquen ser atendidas en centros médicos universitarios o terciarios ya que es más probable que los médicos que trabajan en estos centros hayan visto casos similares o tengan interés en la investigación, además de que cuentan con equipos de múltiples especialistas que trabajan en conjunto.
NORD tiene una lista de centros de excelencia en enfermedades raras que incluye muchos de los mejores centros médicos y académicos de los Estados Unidos. Recomendamos que los pacientes compartan esta información con sus médicos para que sean referidos al centro más adecuado y conveniente. Esta lista está en expansión.
Para aprender más sobre NORD visite el siguiente enlace: NORD en Español.
Nota: El sitio web de la Organización Nacional de Enfermedades Raras (NORD), sus bases de datos y su contenido tienen derechos de autor de NORD. Ninguna parte del sitio web de NORD, las bases de datos o los contenidos pueden copiarse de ninguna manera, incluidos, entre otros, los siguientes: descarga electrónica, almacenamiento en un sistema de recuperación o redistribución con fines comerciales sin el permiso expreso por escrito de NORD. Sin embargo, por la presente se otorga permiso para imprimir una copia impresa de la información sobre una enfermedad individual para su uso personal, siempre que dicho contenido no se modifique de ninguna manera y el crédito por la fuente (NORD) y el aviso de derechos de autor de NORD estén incluidos en la copia impresa. Cualquier otra reproducción electrónica u otras versiones impresas está estrictamente prohibida.
NORD y la Fundación MedicAlert se han asociado en un nuevo programa para brindar protección a pacientes con enfermedades raras en situaciones de emergencia.
Aprende más https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/medicalert-assistance-program/Asegurarse de que los pacientes y los cuidadores estén equipados con las herramientas que necesitan para vivir su mejor vida mientras manejan su condición rara es una parte vital de la misión de NORD.
Aprende más https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/rare-disease-educational-support/Este programa de asistencia, primero en su tipo, está diseñado para los cuidadores de un niño o adulto diagnosticado con un trastorno raro.
Aprende más https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/caregiver-respite/