Última actualización:
7/11/2025
Años publicados: 2025
NORD agradece cordialmente a Anthony K. Shum, MD, Departamento de Medicina, División de Neumología y Cuidados Críticos, Universidad de California San Francisco, y a la COPA Syndrome Foundation, por su colaboración en la elaboración de este informe en inglés. El informe en inglés fue modificado y traducido al español por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, NORD, el 11 de julio del 2025.
El síndrome COPA es una condición rara que puede afectar múltiples sistemas y órganos del cuerpo, especialmente los pulmones, los riñones y las articulaciones. Los síntomas suelen aparecer en la infancia, durante la primera o segunda década de vida. Las señales y los síntomas, así como la gravedad del trastorno, pueden variar mucho de una persona a otra, incluso entre miembros de la misma familia.
El síndrome COPA resulta de un funcionamiento anormal (desregulación) del sistema inmunitario y de la presencia de autoanticuerpos específicos. Los autoanticuerpos son anticuerpos producidos por el sistema inmunitario que, en lugar de atacar a sustancias extrañas como virus o bacterias, atacan erróneamente a las propias células y tejidos del cuerpo.
El trastorno es causado por cambios (mutaciones o variantes) en el gen COPA. Puede ocurrir de forma espontánea como una mutación nueva (mutación de novo), o heredarse de los padres con un patrón autosómico dominante.
Aún no existe cura. El tratamiento depende de los síntomas específicos que presente la persona.
El síndrome COPA se ha descrito con características de trastornos autoinmunes y autoinflamatorios. Un trastorno autoinmune es aquel en el que el sistema inmunitario adaptativo del cuerpo, que protege contra sustancias extrañas, ataca por error el tejido sano. Los síndromes autoinflamatorios son un grupo de trastornos caracterizados por episodios recurrentes de inflamación debido a una anomalía del sistema inmunitario innato.
Específicamente, el síndrome COPA se reconoce ahora como una interferonopatía de tipo I, lo que significa que es inducido por la producción crónica excesiva de interferones de tipo I, potentes proteínas antivirales (principalmente interferón-α e interferón-β) que, cuando se liberan en exceso, provocan inflamación continua incluso sin infección. Los interferones son proteínas producidas naturalmente por el sistema inmunológico del cuerpo para combatir infecciones virales y ciertos tipos de cáncer.
Las personas con síndrome COPA tienen un conjunto reconocible de síntomas característicos, aún queda mucho por aprender. Dado que solo se han descrito unas pocas docenas de casos y puede haber otros factores genéticos o ambientales, no todas las personas con síndrome COPA tendrán todos las señales y los síntomas que se describen a continuación. Las familias y los pacientes deben discutir los síntomas individuales y el pronóstico con su equipo médico.
En la mayoría de los casos, los síntomas comienzan en la infancia temprana (la edad media en la primera presentación es de unos 3-4 años) y, a los 12 años, casi el 90 % de las personas reportadas con síndrome COPA muestran signos de la enfermedad. Sin embargo, también se han diagnosticado adultos en sus 50 años, generalmente con síntomas más leves descubiertos mediante pruebas genéticas familiares.
Aunque el síndrome COPA puede afectar muchos órganos del cuerpo, afecta principalmente a los pulmones, las articulaciones y el riñón. Las señales y los síntomas comunes pueden incluir:
Otras afecciones reportadas en algunas personas con síndrome COPA pueden incluir:
Sin embargo, no se sabe si algunas de estas afecciones son posibles complicaciones del trastorno o hallazgos coincidentes. Otras señales y síntomas tempranos y no específicos pueden incluir:
Todas las personas con síndrome COPA presentan niveles elevados de autoanticuerpos, proteínas como anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), factor reumatoide (FR) o anticuerpos antipéptido cíclico citrulinado (anti-CCP), que reflejan el ataque inapropiado del sistema inmunitario contra tejidos sanos. Con el tiempo, los tipos y niveles de estos autoanticuerpos pueden cambiar y nuevos sistemas de órganos pueden ser afectados.
El síndrome COPA es causado por una variante o mutación en el gen COPA (subunidad alfa del complejo de proteínas coatómeras). Los genes proporcionan instrucciones para crear (cofificar) proteínas que desempeñan funciones críticas en el organismo. Cuando hay una mutación en un gen, la proteína que este gen produce puede ser defectuosa, ineficiente, ausente o sobreproducida. Dependiendo de la función de la proteína afectada, esto puede alterar múltiples sistemas del cuerpo.
El gen COPA codifica un complejo proteico implicado en el transporte de otras proteínas desde el aparato de Golgi hasta el retículo endoplásmico. El aparato de Golgi es una estructura celular que modifica, clasifica, empaqueta y transporta proteínas. El retículo endoplásmico es una extensa red de membranas donde se procesan las proteínas.
El síndrome COPA actualmente se reconoce ahora como una interferonopatía de tipo I, en que hay una producción crónicamente excesiva de interferones de tipo I (notablemente interferón-α e interferón-β), potentes proteínas antivirales que, cuando se liberan en exceso, provocan inflamación continua incluso sin infección. Cuando el gen COPA no funciona correctamente, la maquinaria de transporte que devuelve las proteínas del Golgi al retículo endoplásmico no opera bien y las proteínas se acumulan en el Golgi. Una de estas proteínas, denominada STING (Stimulator of Interferon Genes), que normalmente reside en el retículo endoplásmico y activa la respuesta inmune produciendo interferón tras una infección viral, queda atrapada en el Golgi.
En condiciones sanas, una vez que STING ha activado la respuesta antiviral, es capturado por la proteína COPA (junto con una proteína ayudante llamada SURF4) y transportada fuera del aparato de Golgi para interrumpir su señal inflamatoria o para degradarlo. En el síndrome COPA, cuando el gen COPA está alterado, la proteína COPA no puede unirse a STING y como resultado, STING permanece atrapada en el aparato de Golgi, donde continúa enviando señales de activación del interferón de tipo I sin pausa. Esta activación incesante resulta en la inflamación crónica en pulmones, articulaciones y riñones de las personas con síndrome COPA.
Herencia
El síndrome COPA puede heredarse de un progenitor o surgir como una mutacion o variante nueva (mutación de novo), lo que significa que el cambio genético ocurrió durante la formación del óvulo o el espermatozoide para ese niño en particular, pero ningún otro miembro de la familia será afectado. Las personas afectadas pueden transmitir luego el gen mutado con un patrón autosómico dominante.
Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solamente se necesita una copia de un gen mutado no funcional para causar la enfermedad. El gen mutado puede heredarse de cualquiera de los padres o surgir de una mutación en el individuo afectado. El riesgo de transmitir el gen mutado de un padre afectado a su descendencia es del 50 % en cada embarazo, igual para varones y mujeres.
El síndrome COPA tienen una penetrancia incompleta y una expresividad variable. La penetrancia incompleta significa que algunos individuos que heredan el gen de un trastorno dominante no desarrollarán la enfermedad. La expresividad variable significa que pueden presentarse señales y síntomas muy diferentes entre los individuos afectados.
La evidencia actual indica que el síndrome COPA es un trastorno ultra-raro (afecta a menos de 1 de cada 50 000 personas) cuya frecuencia real sigue siendo incierta. Desde su primera descripción en 2015 y la reciente disponibilidad de pruebas genéticas, hasta 2024 solamente se han reportado 77 individuos afectados en la literatura médica, sin un sesgo de género claro (38 varones y 39 mujeres).
Además, se han identificado 18 portadores asintomáticos, el doble de varones que de mujeres, por lo que se estima que hay una tasa de no penetrancia clínica de aproximadamente el 15 %. Debido a esta no penetrancia, es probable que la enfermedad esté subdiagnosticada. Las razones por las cuales algunas personas que tienen la mutación permanecen sanas aún se desconocen; algunos parecen idénticos a otros miembros de la familia, mientras que otros muestran solo un aumento leve de interferón de tipo I.
Las personas que se han reportado en la literatura médica han sido predominantemente de ascendencia caucásica, con números menores de individuos de origen asiático, nativo americano, hispano y afroamericano. La enfermedad pulmonar grave es un signo distintivo del síndrome COPA y puede ofrecer pistas sobre su frecuencia.
En general, los trastornos raros a menudo se diagnostican mal o permanecen sin diagnóstico, lo que dificulta determinar su verdadera frecuencia en la población general. Es probable que el síndrome COPA sea poco reconocido y subdiagnosticado.
El diagnóstico de síndrome COPA se basa en la identificación de síntomas característicos, una historia clínica y familiar detallada, una evaluación clínica exhaustiva y una variedad de pruebas especializadas. Las pruebas genéticas moleculares pueden confirmar el diagnóstico.
Hay dos hallazgos sugestivos de síndrome COPA, la hemorragia alveolar difusa y la bronquiolitis folicular. La bronquiolitis folicular es un crecimiento excesivo (hiperplasia) del tejido linfoide dentro de los bronquiolos pulmonares que provoca inflamación de esas vías respiratorias. El tejido linfoide produce glóbulos blancos y anticuerpos.
Características pulmonares
Características no pulmonares
Se considera hacer una prueba genética si una persona presenta al menos una característica pulmonar más dos características no pulmonares, o si ha tenido una hemorragia alveolar recurrente durante la infancia. La prueba debe recomendarse de forma definitiva si la persona presenta al menos una característica pulmonar más tres características no pulmonares.
Las pruebas genéticas moleculares pueden detectar mutaciones (variantes) en el gen COPA. Los médicos extraerán una muestra de sangre de las personas que tienen una sospecha de padecer el síndrome COPA y con esta muestra se hace una secuenciación dirigida de la región del gen COPA relacionada con la enfermedad para evaluar la presencia de variantes patogénicas (mutaciones).
Dada la herencia autosómica dominante y el amplio espectro de expresión clínica, desde enfermedad multisistémica grave hasta no penetrancia completa, la evaluación familiar exhaustiva es esencial. Se debe ofrecer asesoramiento genético y es posible que se aconseje la prueba genética a los padres de una persona afectada (probando), a cualquier familiar sintomático y, en la mayoría de las regiones, a adultos asintomáticos que lo soliciten, incluso si no tienen las señales y los síntomas característicos de la enfermedad.
Se pueden realizar pruebas adicionales antes o después de las pruebas genéticas moleculares para determinar el alcance de la enfermedad o descartar otras afecciones. Estas pruebas pueden incluir radiografías simples de tórax o una técnica de imagen especializada como la tomografía computarizada (TC) de los pulmones. Durante la TC, un ordenador y rayos X crean imágenes seccionales de las estructuras tisulares. Los individuos afectados presentan cambios distintivos en el tejido pulmonar que se pueden detectar en radiografías, como áreas de aspecto lechoso (opacidades en vidrio esmerilado) o pequeños nódulos.
Las pruebas de función pulmonar pueden realizarse para evaluar como esta funcionando el pulmón. Esto puede incluir una prueba en que el individuo sople en un espirómetro para medir volúmenes y flujos de aire, revelando una reducción del flujo o del volumen. Los médicos pueden medir la capacidad vital forzada, que es la cantidad de aire que se puede expulsar con fuerza tras una inhalación profunda. También puede recomendarse la medición del volumen espiratorio forzado.
Otra prueba, la pletismografía, mide la cantidad total de aire que los pulmones pueden retener (capacidad pulmonar total). Durante este examen, la persona afectada se sitúa en una cabina hermética similar a una cabina telefónica, con las fosas nasales selladas, y respira por una boquilla.
Una muestra de tejido pulmonar obtenida mediante biopsia quirúrgica (a veces llamada biopsia pulmonar asistida por toracoscopia videoasistida, VATS) y examinada al microscopio puede revelar cambios característicos que indican el síndrome COPA. En este procedimiento, una aguja pequeña se introduce en el pulmón para obtener una muestra que un patólogo examina. La bronquiolitis folicular puede confirmarse mediante biopsia pulmonar.
Puede ser necesaria una broncoscopia para evaluar la hemorragia alveolar u otras enfermedades, como infecciones pulmonares. Durante la broncoscopia, el médico introduce un broncoscopio por la boca hasta la tráquea y obtiene muestras de tejido (biopsia) o visualiza las vías respiratorias.
Los análisis de sangre pueden revelar la presencia de autoanticuerpos, incluidos anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos y anticuerpos antinucleares. Algunas personas pueden tener pruebas positivas para el factor reumatoide.
El tratamiento del síndrome COPA se dirige a los síntomas específicos de cada persona. El mejor tratamiento puede requerir el esfuerzo coordinado de un equipo de especialistas. Pediatras, internistas generales, neumólogos, nefrólogos, reumatólogos, fisioterapeutas y otros profesionales de la salud pueden planificar de forma sistemática y completa el manejo.
Se recomienda asesoramiento genético para los afectados y sus familias. El apoyo psicosocial para toda la familia es esencial. Hay organizaciones que ofrecen apoyo e información sobre el síndrome COPA.
No existen protocolos de tratamiento estandarizados ni guías específicas. Debido a la rareza de la enfermedad, no se han realizado estudios de investigación en grupos grandes de pacientes. Se han reportado diversos tratamientos en la literatura médica como casos aislados o pequeñas series. Serían muy útiles estudios de tratamiento para determinar la seguridad y efectividad a largo plazo de medicamentos y terapias en el síndrome COPA.
No hay cura para el síndrome COPA, pero se puede tratar con fármacos inmunosupresores. Al suprimir la actividad del sistema inmunitario, los médicos pueden reducir el daño a los órganos sanos (por ejemplo, los pulmones).
Algunas personas afectadas también pueden recibir dosis bajas de corticoides sistémicos, fármacos que reducen la inflamación. La respuesta a estos medicamentos varía entre individuos.
Durante las exacerbaciones (épocas con síntomas más graves), pueden probarse medicamentos inmunosupresores más potentes, a veces con dosis altas de corticoides sistémicos. El uso prolongado de dosis elevadas de corticosteroides suele asociarse a efectos secundarios significativos, por lo que la dosis se reduce (disminuye) gradualmente tras el episodio agudo.
Algunas personas afectadas necesitan oxígeno suplementario desde edad temprana. La oxigenoterapia se utiliza cuando los pulmones no captan suficiente oxígeno para el torrente sanguíneo, aliviando síntomas como la dificultad para respirar (disnea) o fatiga. En enfermedades graves, puede ser necesaria la intubación endotraqueal, que consiste en insertar un tubo fino por la boca o la nariz hasta la tráquea y los pulmones para facilitar el paso del aire.
Varias personas con enfermedad pulmonar grave y progresiva han recibido un trasplante de pulmón o están en la lista de espera para hacerlo. Hay relatos de un caso en que una persona ha recibido un trasplante de riñón.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona vida información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “COPA syndrome” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
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