Última actualización:
August 31, 2022
Años publicados: 1985, 1986, 1990, 1992, 1993, 1994, 1995, 1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001, 2004, 2007, 2012, 2015, 2021
NORD agradece a la Dra. Graça D. Almeida-Porada, Profesora de Medicina Regenerativa, directora del Programa de Terapia e Investigación Fetal, Wake Forest Institute for Regenerative Medicine, Wake Forest School of Medicine y Nigel Key, MB, ChB, FRCP, Harold R. Roberts, Profesor Distinguido de Medicina y Patología y Medicina de Laboratorio, Director del Centro de Hemofilia y Trombosis de la UNC, Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, por su ayuda en la preparación de este informe. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira el 8 de abril del 2023.
La hemofilia es un término general para un grupo de trastornos hemorrágicos raros causados por la deficiencia congénita de ciertos factores de coagulación. La forma más común de hemofilia es la hemofilia A. En casos raros, la hemofilia A puede adquirirse durante la vida (hemofilia A adquirida) como resultado de un autoanticuerpo contra el factor VIII. Aunque en ambos trastornos, la hemofilia A genética y la hemofilia A adquirida hay deficiencia del factor VIII de coagulación, el tipo de sangrado es bastante diferente. No se sabe porque los patrones de sangrado son diferentes entre estos trastornos. En este informe nos referimos a la hemofilia A genética.
La hemofilia A, también conocida como hemofilia clásica, es un trastorno hemorrágico genético causado por niveles insuficientes de una proteína en la sangre llamada factor VIII. El factor VIII es un factor de coagulación. Los factores de coagulación son proteínas especializadas que son esenciales para la coagulación adecuada de la sangre, el proceso en que la sangre forma un coágulo para tapar una herida y detener el sangrado. Las personas con hemofilia A no sangran más rápido ni más profuso que las personas sanas, pero debido a que su sangre coagula mal, tienen dificultad para detener el flujo de sangre de una herida. Esto puede denominarse sangrado prolongado. La hemofilia A puede ser leve, moderada o grave, según el nivel inicial de factor VIII que produzca la persona afectada. En casos leves, los episodios de sangrado prolongados pueden ocurrir sólo después de una cirugía, procedimientos dentales o traumatismos. En los casos más graves, los síntomas pueden incluir sangrado prolongado en casos de heridas menores, hematomas dolorosos e hinchados y sangrado inexplicable (espontáneo) en órganos vitales, así como en articulaciones y músculos (hemorragia interna).
La hemofilia A genética es causada por alteraciones o cambios (mutaciones) en el gen F8 ubicado en el cromosoma X. Esta mutación puede ser hereditaria o puede ocurrir al azar, sin ser heredada. La hemofilia A se expresa principalmente en hombres, pero algunas mujeres portadoras del gen pueden tener síntomas leves o, en raras ocasiones, sangrados muy graves. Aunque no existe una cura para la hemofilia, se han desarrollado tratamientos mejores; la mayoría de las personas afectadas pueden llevar vidas plenas y productivas si mantienen el tratamiento y la atención adecuados.
Los síntomas de la hemofilia A pueden variar mucho de una persona a otra. La gravedad varia de leve a grave.
Los niveles de factor VIII en estas formas de hemofilia son del 5% al 40% de lo normal en la forma leve, del 1% al 5 % en la forma moderada y menos del 1 % en la forma grave.
La edad de aparición y la frecuencia de los episodios de sangrado dependen de la cantidad de proteína del factor VIII (niveles de factor VIII) y de la capacidad general de coagulación de la sangre. En la mayoría de las personas, independiente de la gravedad, los episodios hemorrágicos son más frecuentes en la infancia y en la adolescencia que en la edad adulta.
Es importante tener en cuenta que es posible que las personas afectadas no tengan todos los síntomas que se describen a continuación. Las personas afectadas deben hablar con su médico y equipo médico sobre su caso específico, los síntomas asociados y el pronóstico general.
En casos leves, las señales y los síntomas incluyen:
De acuerdo con la gravedad, los problemas pueden pasar desapercibidos o pueden ser más evidentes:
La hemofilia A es causada por alteraciones o cambios (mutaciones) del gen F8. El gen F8 contiene instrucciones para crear (codificar) el factor VIII. El factor VIII es una de las proteínas esenciales de la sangre y ayuda a que la sangre se coagule cuando hay una lesión. Las mutaciones del gen F8 resultan en bajos niveles del factor VIII funcional. Los síntomas ocurren debido a esta deficiencia.
El gen F8 se encuentra en el cromosoma X. Aproximadamente el 70% de los casos se heredan de forma recesiva ligada al cromosoma X. El 30% restante de los casos ocurren espontáneamente, como resultado de una mutación de novo) sin ser heredados.
Los seres humanos tienen 46 cromosomas que están organizados en pares (23 pares de cromosomas). Uno de los cromosomas de cada par viene del padre y otro de la madre, siendo que 22 de estos pares son denominados “autosómicos” y un par son los “cromosomas sexuales” X y Y que determinan el género, siendo la mujer 46, XX y el varón 46,XY. Los cromosomas contienen cientos de miles de genes.
Los trastornos genéticos recesivos ligados al cromosoma X son afecciones causadas por un gen anormal localizado en el cromosoma X. Las mujeres tienen dos cromosomas X y, por lo tanto, las mujeres que tienen un gen de la enfermedad presente en solo uno de sus cromosomas X son «portadoras» del trastorno y, por lo general, no muestran síntomas del trastorno porque tienen otra copia normal del gen en el otro cromosoma X. Sin embargo, los hombres tienen sólo un cromosoma X, y, por lo tanto, si heredan un cromosoma X que contiene un gen que causa la enfermedad, desarrollarán la enfermedad.
Los varones con trastornos ligados al cromosoma X transmiten el gen de la enfermedad a todas sus hijas, que serán portadoras si el otro cromosoma X de su madre es normal. Un hombre no puede transmitir un gen ligado al cromosoma X a sus hijos porque los hombres siempre transmiten su cromosoma Y, no su cromosoma X, a los hijos varones. Las mujeres portadoras (heterocigotas) de un trastorno ligado al cromosoma X tienen un 25 % de posibilidades con cada embarazo de tener una hija portadora como ellas, un 25 % de posibilidades de tener una hija no portadora, un 25 % de posibilidades de tener un hijo afectado por la enfermedad y un 25% de probabilidad de tener un hijo no afectado.
Algunas mujeres portadoras pueden tener síntomas de hemofilia debido al proceso de inactivación del cromosoma X. Las mujeres, como comentado antes, tienen dos cromosomas X, pero uno de los cromosomas X está «apagado» o inactivo y todos los genes en ese cromosoma están inactivos. Las mujeres portadoras tienen una copia del gen F8 mutada y, una copia del gen F8 normal, que compensa la copia con la mutación que causa la hemofilia. Sin embargo, cuando una mujer tiene una gran proporción del cromosoma X con el gen F8 normal que está inactivado, y más cromosomas X con el gen F8 mutado, esta mujer puede tener síntomas del trastorno. Por lo general, parecen tener una hemofilia leve. Hay también otros mecanismos raros que pueden causar que una mujer tenga hemofilia u otras condiciones causadas por genes en el cromosoma X.
La hemofilia A es el trastorno recesivo ligado al cromosoma X más común. La hemofilia A es la seguna más común deficiencia hereditaria de un factor de coagulación, después de la enfermedad de von Willebrand. La hemofilia A afecta principalmente a los hombres, pero, como comentamos, las mujeres también pueden verse afectadas. Mas o menos 1 de cada 5000 varones recién nacidos tiene hemofilia A.
Aproximadamente el 60% de las personas con hemofilia A tienen una forma grave del trastorno. Todos los grupos raciales y étnicos se ven igualmente afectados por la hemofilia.
Un diagnóstico de hemofilia A se basa en la identificación de los síntomas característicos, un historial detallado del paciente, una evaluación clínica completa y una variedad de pruebas de laboratorio especializadas.
Los estudios de laboratorio deben incluir:
Las pruebas de detección de la coagulación que miden cuánto tarda la sangre en coagularse incluyen el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT), y el tiempo de protrombina (PT). Por lo general, el PT es normal, mientras que el aPTT está prolongado cuando el nivel del factor VIII es inferior al 30 % de lo normal. En tales casos, un diagnóstico de hemofilia A debe confirmarse mediante un ensayo de actividad de coagulación. Este ensayo puede determinar si la causa del aPTT anormal es la deficiencia de factor VIII (hemofilia A), factor IX (hemofilia B) u otra deficiencia de factor de coagulación sanguínea. Esta prueba específica también determinará la gravedad de la deficiencia del factor VIII.
Después de estas pruebas de detección, muchas veces se hace una prueba genética para identificar la mutación específica en el gen F8 que confirma el diagnóstico de hemofilia A. Las pruebas genéticas, al identificar el tipo especifico de mutación que la persona tiene, o diferenciar entre la forma genética o adquirida, también pueden ayudar a predecir qué tan grave pueden ser los síntomas y a determinar el riesgo de que se desarrollen “anticuerpos neutralizantes anti-factor VIII” o “inhibidores” en que puede haber reacciones alérgicas al tratamiento, ya que estos anticuerpos pueden inhibir mucho la eficacia del tratamiento de reemplazo estándar con el factor VIII.
Identificar la mutación específica del gen F8 también puede ser útil para identificar a las mujeres portadoras en la familia, así como para el diagnóstico prenatal de la hemofilia A. Es importante destacar que el desarrollo de la prueba llamada “PCR digital” ahora permite el análisis del ADN fetal libre presente en el plasma materno y puede diagnosticar la hemofilia A en el útero de manera no invasiva a las 7 semanas de gestación.
Las personas con hemofilia A, de forma ideal, deben ser referidas a centros especiales en el tratamiento de hemofilia que pueden brindar atención integral a las personas con hemofilia, incluido el desarrollo de planes de tratamiento específicos, monitoreo y seguimiento de las personas afectadas y atención médica de última generación. El tratamiento en un centro de tratamiento de hemofilia garantiza que las personas y sus familiares sean atendidos por un equipo profesional de atención médica (médicos, enfermeras, fisioterapeuta, trabajador social y asesor genético) con experiencia en el tratamiento de personas con hemofilia. Se recomienda asesoramiento genético para las personas afectadas y sus familias.
Aunque no existe una cura para la hemofilia A, los tratamientos actuales son muy efectivos. El tratamiento básico consiste en reemplazar la proteína de coagulación faltante (factor VIII) y prevenir las complicaciones. El reemplazo de esta proteína se puede obtener a través del factor VIII recombinante, que se crea artificialmente en un laboratorio. Muchos médicos y organizaciones de salud voluntarias recomiendan el uso del factor VIII recombinante porque no contiene componentes derivados de la sangre humana. El factor VIII también se puede obtener de plasma congelado (es decir, donaciones de sangre). Sin embargo, las donaciones de sangre humana tienen un riesgo de transmisión de infecciones virales como la hepatitis. Sin embargo, las técnicas más nuevas que analizan la sangre donada permiten que haya un riesgo muy bajo.
La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) tiene una lista de los medicamentos que han sido aprobados para el uso en Estados Unidos para para el tratamiento de la hemofilia A: Productos aprobados para el uso de la hemofilia A (en inglés) incluidas Helixate FS, Recombinate, Kogenate FS, Advate, ReFacto, Eloctate, Nuwiq, Adynovate, Kovaltry, Jivi y Xyntha. Las preparaciones derivadas de plasma humano incluyen Monarc-M, Monoclate-P, Hemofil M y Koate-DVI.
Las personas con hemofilia A leve o moderada pueden recibir tratamiento de reemplazo con el factor VIII según sea necesario (es decir, para tratar episodios de sangrado específicos). Esto se conoce como terapia «a pedido». Idealmente, las personas con hemofilia A severa reciben tratamiento profiláctico, lo que significa que reciben infusiones periódicas de factor VIII a intervalos regulares para prevenir episodios de sangrado y complicaciones asociadas, como daño en las articulaciones.
Los padres y cuidadores y las personas afectadas pueden recibir entrenamiento para administrar infusiones en el hogar. Esto es especialmente importante para las personas con enfermedad grave porque la infusión de concentrado de factor VIII es más eficaz dentro de la primera hora del inicio de un episodio de sangrado. En general, el tratamiento rápido es importante porque reduce el dolor y el daño a las articulaciones, músculos u otros tejidos u órganos afectados.
Algunas personas con hemofilia A leve pueden tratarse con desmopresina (DDAVP), un medicamento sintético derivado de la hormona vasopresina. La desmopresina eleva los niveles en la sangre del factor VIII. La desmopresina se puede administrar por vía intravenosa o mediante un aerosol nasal. Los medicamentos conocidos como antifibrinolíticos, que retardan la descomposición de los factores de coagulación en la sangre, también se pueden usar para tratar a las personas con hemofilia A leve.
En algunos casos (aproximadamente el 30% de las personas con enfermedad grave), las personas con hemofilia A pueden desarrollar “inhibidores” contra el factor VIII de reemplazo. Los inhibidores son anticuerpos, que son proteínas especializadas creadas por el sistema inmunitario del cuerpo para combatir sustancias extrañas o invasoras, como toxinas o bacterias. Sin embargo, en la hemofilia, el sistema inmunitario puede reconocer el factor VIII de reemplazo como si fuera una sustancia “extraña» y crear estos anticuerpos (inhibidores), que atacan y destruyen el factor de reemplazo. Además del desarrollo del inhibidor a veces puede ir acompañado de reacciones alérgicas leves o graves. Los inhibidores también pueden conocerse como “aloanticuerpos”. No se sabe porque algunas personas desarrollan inhibidores, pero quizás esto se debe a una variedad de factores genéticos y ambientales. El riesgo de desarrollar un inhibidor puede cambiar durante la vida de una persona afectada. Se necesita más investigación para determinar los mecanismos exactos que provocan el desarrollo de inhibidores en algunas personas con hemofilia A.
Un inhibidor puede “inhibir” la efectividad de los factores de coagulación de reemplazo, y esto resulta en que la persona tenga riesgo de sangrados mortales a pesar del tratamiento con el factor VIII. En tales casos, se usa un tratamiento alternativo para prevenir y/o tratar el sangrado y, a veces, se instituye una terapia adicional para anular estos anticuerpos (inducción de tolerancia inmunológica).
La cantidad de anticuerpo inhibidor (título de anticuerpo) en una persona se puede medir. El título de inhibidor se expresa en una medida específica llamada unidad Bethesda. Cuanto mayor sea el número de unidades Bethesda, más inhibidor estará presente. Un inhibidor también se puede clasificar como de respuesta baja o alta según cómo se estimule el sistema inmunitario de un individuo en función de la exposición repetida al factor VIII. Si la respuesta inmunitaria es fuerte, los niveles de inhibidores pueden aumentar a niveles altos. Esto se llama “alta respuesta”. Por otro lado, la respuesta del sistema inmunitario puede ser más débil, lo que se clasifica como de “baja respuesta”.
Si el título del inhibidor es muy bajo (es decir, < 5 unidades Bethesda) y responde poco, los episodios de sangrado en las personas afectadas a menudo pueden tratarse con factor VIII de reemplazo en dosis más altas. Sin embargo, el reemplazo del factor VIII no es efectivo en personas con un título alto de inhibidor (es decir, > 5 unidades Bethesda).
En las personas con niveles de títulos más altos, los agentes de derivación (concentrados de otros factores de coagulación) a menudo se usan para controlar los episodios hemorrágicos. Los agentes de derivación que están actualmente disponibles son el factor VII activado recombinante o el concentrado de complejo de protrombina activada. Ninguna de estas terapias es efectiva en todos los casos.
Otro tipo de tratamiento que se hace para las personas con inhibidores es con un proceso conocido como “inducción de tolerancia inmunológica”. Este tratamiento se hace para erradicar el inhibidor, lo que permite que las personas sean tratadas con factor VIII de reemplazo. La inducción de tolerancia inmunológica se hace exponiendo a la persona afectada con hemofilia con inhibidores a altas dosis de factor VIII de reemplazo durante un período de tiempo que puede variar de meses a años. El proceso está diseñado para “entrenar” al sistema inmunitario para que acepte la terapia con factor VIII de reemplazo sin producir más inhibidores. El problema es que este proceso es caro y requiere mucho tiempo. Además, la inducción de tolerancia inmune solo ha demostrado ser eficaz para erradicar los inhibidores en como 70% de los casos.
Participar en un estudio de investigación puede ser beneficioso. El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov Use “hemophilia A” para buscar. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Hilgartner WM. The Hemophilias. NORD Guide to Rare Disorders. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, PA. 2003:390-391.
Chapin JC, Monahan PE. Gene Therapy for Hemophilia: Progress to Date. BioDrugs. 2018;32(1):9-25. Epub 2017/11/12. doi: 10.1007/s40259-017-0255-0. PubMed PMID: 29127625.
High KA, George LA, Eyster E, et al. A Phase 1/2 trial of investigational SPK-8011 in hemophilia A demonstrates durable expression and prevention of bleeds. Blood. 2018;132:487.
Rangarajan S, Walsh L, Lester W, et al. AAV5-Factor VIII Gene Transfer in Severe Hemophilia A. N Engl J Med. 2017;377(26):2519-30. Epub 2017/12/12. doi: 10.1056/NEJMoa1708483. PubMed PMID: 29224506
Srivastava A, Brewer AK, Mauser-Bunschoten EP. Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia. 2012;[Epub ahead of print]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22776238
Scott DW, Lozier JN. Gene therapy for haemophilia: prospects and challenges to prevent or reverse inhibitor formation. Br J Haematol. 2012;156:295-302. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22055221
Witmer C, Presley R, Kulkarni R, et al. Associations between intracranial haemorrhage and prescribed prophylaxis in a large cohort of haemophilia patients in the United States. Br J Haematol. 2011;152:211-216. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21114482
Kempton CL. Inhibitors in previously treated patients: a review of the literature. Haemophilia. 2011;16:61-65. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20536987
Franchini M, Lippi G. Immune tolerance induction for patients with severe hemophilia A: a critical literature review. J Thromb Thrombolysis. 2011;32:439-437. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21818664
Butros L, Boayue K, Mathew P. Current difficulties and recent advances in bypass therapy for the management of hemophilia with inhibitors: a new and practical formulation of recombinant factor VIIa. Drug Des Devel Ther. 2011;5:275-282. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21625417
Kruse-Jarres R. Current controversies in the formation and treatment of alloantibodies to factor VIII in congenital hemophilia A. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:407-412. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22160066
Pipe S. Visions in haemophilia care. Thromb Res. 2009;124:S2-S5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20109652
Goodeve A. Molecular genetic testing of hemophilia A. Semin Thromb Hemost. 2008;34:491-501. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19085648
Peyvandi F, Jayandharan G, Chandy M, et al. Genetic diagnosis of haemophilia and other inherited bleeding disorders. Haemophilia. 2006;12:82-89. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16684001
Key NS. Inhibitors in congenital coagulation disorders. Br J Haematol. 2004;127:379-391. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15521914
Konkle BA, Huston H, Nakaya Fletcher S. Hemophilia A. 2000 Sep 21 [Updated 2017 Jun 22]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2021. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1404/ Accessed April 27, 2021.
Drelich DA. Hemophilia A. Medscape, Updated: Jun 05, 2020. Available at: https://emedicine.medscape.com/article/779322-overview Accessed April 22, 2015.
DiMichele D. Inhibitors in hemophilia: a primer, 4th ed. World Federation of Hemophilia. April 2008. Available at: https://www1.wfh.org/publication/files/pdf-1122.pdf Accessed April 27, 2021.
McKusick VA., ed. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Baltimore. MD: The Johns Hopkins University; Entry No:306700; Last Update: 09/29/2020. Available at: https://omim.org/entry/306700 Accessed April 27, 2021.
Usted puede aprender más sobre la hemofilia:
Cuando se tiene una enfermedad rara o poco frecuente es muy importante encontrar a un médico que tenga experiencia en el diagnóstico y en el manejo. De forma general, se recomienda que las personas con enfermedades raras busquen ser atendidas en centros médicos universitarios o terciarios ya que es más probable que los médicos que trabajan en estos centros hayan visto casos similares o tengan interés en la investigación, además de que cuentan con equipos de múltiples especialistas que trabajan en conjunto.
NORD tiene una lista de centros de excelencia en enfermedades raras que incluye muchos de los mejores centros médicos y académicos de los Estados Unidos. Recomendamos que los pacientes compartan esta información con sus médicos para que sean referidos al centro más adecuado y conveniente. Esta lista está en expansión.
El Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades tiene una lista de centros expertos en hemofilia: Directorio de centros de tratamiento para la hemofilia (en inglés). El CDC también tiene información sobre Centros de Tratamiento para la hemofilia.
Para aprender más sobre NORD visite el siguiente enlace: NORD en Español.
Nota: El sitio web de la Organización Nacional de Enfermedades Raras (NORD), sus bases de datos y su contenido tienen derechos de autor de NORD. Ninguna parte del sitio web de NORD, las bases de datos o los contenidos pueden copiarse de ninguna manera, incluidos, entre otros, los siguientes: descarga electrónica, almacenamiento en un sistema de recuperación o redistribución con fines comerciales sin el permiso expreso por escrito de NORD. Sin embargo, por la presente se otorga permiso para imprimir una copia impresa de la información sobre una enfermedad individual para su uso personal, siempre que dicho contenido no se modifique de ninguna manera y el crédito por la fuente (NORD) y el aviso de derechos de autor de NORD estén incluidos en la copia impresa. Cualquier otra reproducción electrónica u otras versiones impresas está estrictamente prohibida.
NORD y la Fundación MedicAlert se han asociado en un nuevo programa para brindar protección a pacientes con enfermedades raras en situaciones de emergencia.
Aprende más https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/medicalert-assistance-program/Asegurarse de que los pacientes y los cuidadores estén equipados con las herramientas que necesitan para vivir su mejor vida mientras manejan su condición rara es una parte vital de la misión de NORD.
Aprende más https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/rare-disease-educational-support/Este programa de asistencia, primero en su tipo, está diseñado para los cuidadores de un niño o adulto diagnosticado con un trastorno raro.
Aprende más https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/caregiver-respite/