Última actualización:
10/31/2024
Años publicados: 2024
NORD agradece a Josephine Gao, MS, LCGC, Consejera Genética Perinatal en el Hospital Infantil de Stanford, y a José Camacho, MD, Genetista Clínico en el Centro Médico de la Universidad de California Irvine, por la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue modificado y traducido al español por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 27 de noviembre del 2024.
El síndrome HHH se caracteriza por niveles altos de amoníaco y ornitina en sangre (hiperamonemia e hiperornitinemia) y niveles altos de homocitrulina en la orina (homocitrulinuria). Estas anomalías metabólicas son responsables de los síntomas de la enfermedad.
Amoníaco es un gas tóxico que el hígado convierte en urea para eliminarlo de forma segura. La ornitina es un aminoácido esencial en el ciclo de la urea, que ayuda a transformar el amoníaco en urea y la homocitrulina es otro aminoácido, una forma libre de la ornitina en el metabolismo de los mamíferos.
El ciclo de la urea, realizado en el hígado, es el proceso que convierte el amoníaco en urea para ser excretado, con la ornitina jugando un papel clave.
Los síntomas del síndrome HHH pueden aparecer a cualquier edad, pero generalmente comienzan en la infancia o la niñez. La hiperamonemia puede causar vómitos, baja energía (letargo), confusión, problemas de coordinación (ataxia), respiración rápida, dificultades para alimentarse, convulsiones y coma. Los factores que pueden desencadenar los síntomas pueden incluir enfermedades, ingesta de proteínas, ayuno, cirugía, embarazo y ciertos medicamentos. El síndrome HHH también puede causar disfunción del hígado y sangrados. Los síntomas crónicos del trastorno afectan el cerebro y pueden resultar en dificultades de aprendizaje, problemas de conducta, trastornos del movimiento, rigidez muscular y debilidad.
El síndrome HHH es causado por cambios (variantes patogénicas o mutaciones) en el gen SLC25A15. La herencia es autosómica recesiva.
El síndrome HHH se trata con una dieta baja en proteínas equilibrada con suplementos nutricionales y medicamentos para prevenir la hiperamonemia.
El síndrome HHH fue descrito por primera vez por el equipo de la Dra. Vivian Shih en 1969. El síndrome HHH recibió su nombre con base en las anomalías de los 3 metabolitos que caracterizan la afección: altos niveles de amoníaco y ornitina en sangre y altos niveles de homocitrulina en la orina. El gen causante, SLC25A15, fue descubierto en 1999 por el equipo del Dr. José Camacho. Este gen proporciona instrucciones para hacer una proteína llamada ORNT1 que transporta ornitina a una estructura de la célula llamada mitocondria y es una parte importante del ciclo de la urea y para la función hepática.
El síndrome HHH se considera un trastorno del ciclo de la urea. La afección también se ha denominado “deficiencia del transportador de ornitina (ORNT1)” o “deficiencia de la translocasa de ornitina”.
Las señales y los síntomas del síndrome HHH pueden aparecer a cualquier edad, aunque típicamente comienzan en la infancia. Se pueden dividir en episodios agudos y síntomas crónicos:
Episodios agudos (Hiperamonemia):
Los desencadenantes comunes de los episodios agudos de la enfermedad incluyen:
Los síntomas crónicos incluyen:
En algunas personas hay problemas neurológicos. El daño cerebral puede evidenciarse en imágenes como resonancia magnética (MRI) o tomografía computarizada (CT), mostrando pérdida de tejido en áreas relacionadas con el tono muscular, los reflejos y el equilibrio.
Otras personas pueden presentar síntomas en el hígado como agrandamiento del hígado (hepatomegalia) y anomalías en las pruebas de función hepática.
Otros síntomas pueden incluir problemas de sangrado, como hematomas subdurales o melena (sangre oscura en heces).
El síndrome HHH es causado por variantes en el gen SLC25A15, que codifica la proteína ORNT1. Esta proteína transporta ornitina hacia las mitocondrias, un paso esencial en el ciclo de la urea.
Cuando esta función se ve alterada la ornitina se acumula en la sangre (hiperornitinemia). Esto interrumpe el ciclo de la urea, lo que genera acumulación de amoníaco (hiperamonemia), especialmente tóxico para el cerebro. Afecta por igual a hombres y mujeres.
Herencia
El síndrome HHH tiene una herencia autosómica recesiva. Esto significa que hay un 25% de probabilidad de que un niño herede la enfermedad si ambos padres son portadores, 50% de probabilidad de ser portadores como los padres y 25% de probabilidad de no heredar variantes patológicas.
El síndrome HHH tiene una frecuencia estimada de menos de 1 en 2,000,000 nacimientos vivos en EE. UU. Representa del 1% al 3.8% de los trastornos del ciclo de la urea. Es más frecuente en francocanadienses, japoneses y poblaciones del Medio Oriente que se creen que presentan variantes fundadoras. Las variantes fundadoras son alteraciones genéticas que se encuentran con frecuencia en grupos de personas que tienen un aislamiento geográfico o cultural, y que descienden de uno o más antepasados que portaban el gen alterado.
Los médicos pueden considerar el diagnóstico del síndrome HHH con base en los síntomas que la persona tenga, los estudios de laboratorio, las imágenes cerebrales y los antecedentes familiares.
El diagnóstico se puede hacer con los estudios de laboratorio, pruebas genéticas o ambos.
El síndrome HHH se caracteriza por niveles altos de amoníaco en la sangre (hiperamonemia), ornitina en la sangre (hiperornitinemia) y homocitrulina en la orina (homocitrulinemia), pero estos hallazgos no se encuentran en todas las personas con síndrome HHH y pueden ser sutiles. Esto es especialmente cierto según la dieta de la persona. También puede haber otros hallazgos anormales en los perfiles de aminoácidos del plasma sanguíneo y ácidos orgánicos en la orina. Las anomalías en las imágenes cerebrales y las pruebas de función hepática pueden ayudar a conducir al diagnóstico.
Las pruebas genéticas que detectan las mutaciones en el gen SLC25A15, también conocido como ORNT1 pueden confirmar el diagnóstico.
El síndrome HHH no se encuentra actualmente en el Panel Uniforme de Detección Recomendado (RUSP) para la detección en recién nacidos.
Las personas con síndrome HHH que tienen un tratamiento adecuado pueden tener una expectativa de vida normal y estabilidad metabólica. El tratamiento puede corregir los síntomas hepáticos y prevenir episodios de hiperamonemia. El tratamiento puede no corregir los síntomas neurológicos y cognitivos, como la rigidez (espasticidad).
El principal tratamiento para el síndrome HHH es una dieta baja en proteínas. Las proteínas están formadas por aminoácidos y algunos aminoácidos son esenciales para el crecimiento y el desarrollo. Se pueden recomendar fórmulas y suplementos especiales para asegurarse de que la persona reciba los aminoácidos esenciales, las calorías y otros nutrientes que su cuerpo necesita para funcionar. Algunos de estos suplementos pueden incluir citrulina, arginina, creatina y/o carnitina. También existen medicamentos llamados eliminadores de amoníaco que pueden eliminar el amoníaco del cuerpo. Es importante que la dieta y los medicamentos estén a cargo de un dietista y un equipo de atención especializado en trastornos genéticos metabólicos.
Las personas con síndrome HHH deben evitar los niveles altos de proteína en su dieta, el ayuno prolongado, la exposición a enfermedades infecciosas/contagiosas y ciertos medicamentos como el ácido valproico y los esteroides que pueden desencadenar o empeorar los síntomas.
Las crisis hiperamonémicas deben ser tratadas en un hospital por un equipo de atención especializada en metabolismo. En estas situaciones, se recomienda a las personas con síndrome HHH que dejen de ingerir proteínas y, en su lugar, se les puede administrar líquidos que contengan azúcar y grasas (intralípidos) por vía intravenosa. También se les administrarán medicamentos para eliminar el amoníaco. Si esto no es eficaz, es posible que sea necesario filtrar el amoníaco de la sangre en un proceso llamado hemodiálisis.
Otros tratamientos para el síndrome HHH se basan en los síntomas. Se debe controlar el crecimiento, el desarrollo y el comportamiento. El estado metabólico se puede controlar en función de los análisis de sangre y orina, como el amoníaco plasmático, los aminoácidos plasmáticos, los aminoácidos urinarios, los ácidos orgánicos urinarios y el ácido orótico urinario.
Las personas con síndrome HHH deben hacerse imágenes cerebrales mediante resonancia magnética/resonancia magnética y electroencefalografía si tienen convulsiones. Deben hacerse una ecografía hepática y estudios de laboratorio para evaluar la función hepática y el perfil de coagulación sanguínea.
Las personas con síndrome HHH pueden ser seguidas por un equipo de atención especializada que incluye genética metabólica, nutrición, neurología, neuropsicología y hepatología. Pueden beneficiarse de terapias como terapia ocupacional, física y del habla. Los niños pueden beneficiarse de un plan de educación individualizado (IEP) en la escuela.
Las personas afectadas que están embarazadas deben continuar con su tratamiento, incluida la dieta y los suplementos, y controlar sus niveles de amoníaco y aminoácidos en la sangre con regularidad. Es importante equilibrar la dieta baja en proteínas con las necesidades de proteínas para el crecimiento del feto.
Se recomienda asesoramiento genético para las personas con síndrome HHH y sus familias.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el Clinicaltrials.gov. Use el término “HHH syndrome” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
Nyhan WL, Hoffmann GF. Hyperammonemia and Disorders of the Urea Cycle. In: Nyhan WL, Hoffmann GF, eds. Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Copyright 2020.
Martinelli D, Diodato D, Ponzi E, et al. The hyperornithinemia–hyperammonemia-homocitrullinuria syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2015;10(1):29. doi:10.1186/s13023-015-0242-9
Camacho J, Rioseco-Camacho N. Hyperornithinemia-Hyperammonemia-Homocitrullinuria Syndrome. 2012 May 31 [Updated 2020 Feb 13]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK97260/ Accessed Oct 24, 2024.
HHH Syndrome. Baby’s First Test: https://www.babysfirsttest.org/newborn-screening/conditions/hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinuria-syndrome Accessed Oct 24, 2024.
Ornithine Translocase Deficiency. Health Resources and Services Administration: https://newbornscreening.hrsa.gov/conditions/ornithine-translocase-deficiency Accessed Oct 24, 2024.
Ornithine Translocase Deficiency. MedlinePlus August 1, 2019. https://medlineplus.gov/genetics/condition/ornithine-translocase-deficiency/ Accessed Oct 24, 2024.
Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Note que esta información puede ser bastante técnica por lo que recomendamos que la comparta con un profesional de la salud.
En español:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: HHH syndrome.
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