Última actualización:
January 04, 2018
Años publicados: 1986, 1987, 1990, 1996, 1997, 2001, 2010, 2017, 2020
NORD agradece a Peter Francis, MD, PhD, Director Científico y Jefe del Área Terapéutica de Retina, 4D Molecular Therapeutics; Brian Mansfield, PhD, Director Adjunto de Investigación, Foundation Fighting Blindness; y Sofia Sees Hope, por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 22 de agosto del 2024.
La amaurosis congénita de Leber (LCA) es un trastorno ocular genético poco común. Los bebés afectados suelen ser ciegos al nacer. Otros síntomas pueden incluir estrabismo (ojos bizcos), movimientos oculares rápidos e involuntarios (nistagmo), sensibilidad inusual a la luz (fotofobia), opacidad del cristalino del ojo que al impedir el paso de los rayos luminosos dificulta la visión (cataratas) y/o forma de cono en la parte frontal del ojo (queratocono).
La LCA es causada por cambios (variantes patogénicas o mutaciones) en varios genes diferentes. La mayoría de las veces se hereda de forma autosómica recesiva, pero en casos raros la herencia es autosómica dominante.
Hay mucha investigación para encontrar nuevas formas de tratamiento, pero se ha aprobado una forma de terapía génica para un tipo de LCA. También hay diversas formas para manejar los síntomas de las personas afectadas.
Los niños que nacen con amaurosis congénita de Leber (LCA) tienen células de la retina que captan luz (bastones y conos) que no funcionan correctamente. En todas las personas afectadas hay ausencia o reducción de la actividad eléctrica de la retina por lo que este hallazgo es necesario para el diagnóstico de LCA.
La primera señal de la enfermedad es una disminución de la capacidad de respuesta visual al nacer. A menudo, el niño se pincha, presiona y frota los ojos para estimular la retina para que produzca luz (signo óculo-digital de Franceschetti). Esta actividad puede hacer que los ojos se hundan o se hundan (enoftalmos).
Otros síntomas pueden incluir:
Se han definido tipos específicos de LCA en función del gen causante de la enfermedad. Algunos tipos se asocian con pocos cambios en la visión con el tiempo (enfermedad estacionaria), mientras que otros se vuelven más graves con el tiempo (enfermedad progresiva).
La amaurosis congénita de Leber (LCA) puede ser causada por cambios (variantes patogénicas o mutaciones) en al menos 29 genes. Existen varios tipos de LCA clasificados del 1 al 19. Las causas genéticas más frecuentes de LCA se atribuyen a los genes CEP290 (15%), GUCY2D (12%), CRB1 (10%) y RPE65 (8%) y representan el 70%-80% de los casos conocidos.
La LCA suele heredarse como una enfermedad genética autosómica recesiva. Sin embargo, cuando es causada por variantes en los genes IMPDH1 y OTX2 se hereda de forma autosómica dominante. Cuando es causada por variantes en el gen CRX se hereda de forma dominante o recesiva, según la variante específica.
Los trastornos genéticos recesivos se producen cuando una persona hereda dos copias de un gen anormal para el mismo rasgo, una de cada progenitor. Si una persona recibe un gen normal y un gen para la enfermedad, será portadora de la enfermedad, pero normalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen defectuoso y tengan un hijo afectado es del 25 % en cada embarazo. El riesgo de tener un hijo que sea portador como los padres es del 50 % en cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres y sea genéticamente normal para ese rasgo en particular es del 25 %. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Hay alrededor de 20 000 genes diferentes en un ser humano y todas las personas son portadoras de una copia de varios genes anormales. Los padres que son parientes cercanos (consanguíneos) tienen una mayor probabilidad que los padres no emparentados de ser portadores del mismo gen anormal, lo que aumenta el riesgo de tener hijos con un trastorno genético recesivo.
Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solo se necesita una única copia de un gen anormal para causar una enfermedad en particular. El gen anormal puede heredarse de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de una nueva mutación en la persona afectada. El riesgo de transmitir el gen anormal del padre afectado a la descendencia es del 50 % en cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Se ha estimado que la prevalencia de la amaurosis congénita de Leber es de 1 a 2/100.000 nacimientos. Este trastorno afecta a hombres y mujeres en igual número.
Mas o menos 20% de los casos de ceguera legal en los niños son debidos a LCA.
La amaurosis congénita de Leber se puede diagnosticar mediante algunos exámenes.
La electrorretinografía (ERG) se utiliza para evaluar la función visual midiendo la actividad en la retina. Los bebés con LCA tienen actividad eléctrica de la retina ausente o reducida.
Las pruebas genéticas pueden confirmar el diagnóstico al identificar las variantes en los genes asociados con LCA. Los signos y síntomas clínicos pueden ser útiles para determinar qué genes se deben analizar y en qué orden.
El primer paso para manejar la LCA es obtener un diagnóstico clínico y genético preciso. Un enfoque en equipo, que incluya a especialistas en oftalmología, consejeros genéticos y grupos de apoyo, es crucial para ayudar a los pacientes a enfrentar los muchos aspectos de esta enfermedad, como la planificación laboral, educativa y familiar. También es importante monitorear y tratar cualquier problema de salud relacionado, como problemas renales o pérdida auditiva, para garantizar la mejor calidad de vida posible.
En 2017, la terapia génica Luxturna (voretigene neparvovec-rzyl) fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) para tratar a niños y adultos con dos mutaciones en el gen RPE65, que incluye un tipo de LCA llamado LCA2. Luxturna es fabricado por Spark Therapeutics, Inc.
Una vez hecho el diagnóstico, un especialista en retina que sea experto en enfermedades retinianas hereditarias puede referir al paciente a un centro de tratamiento. Con más investigaciones, se espera que la terapia génica pueda ayudar a personas con otras mutaciones genéticas.
La idea básica detrás de la terapia génica es que, si alguien tiene una mutación en un gen específico, la introducción de una versión normal de ese gen puede ayudar a que las células vuelvan a funcionar correctamente. La terapia génica se probó por primera vez en perros Briard, que presentaban problemas oculares similares a los de los humanos causados por una mutación en el gen RPE65.
El perro Briard se hizo conocido como el primer modelo animal en someterse con éxito a la terapia génica para la retina. Varios estudios han demostrado que el uso de un virus especial para introducir el gen normal en los ojos de estos perros restauró su visión. Estos importantes descubrimientos allanaron el camino para probar la terapia génica en humanos.
Luxturna™ se inyecta debajo de la retina, permitiendo que una nueva copia funcional del gen pase a las células correspondientes. Es la primera terapia génica aprobada por la FDA para tratar una enfermedad. Luxturna™ requiere un procedimiento común de cirugía de retina llamado vitrectomía y debe ser realizado por un oftalmólogo con experiencia en inyectar genes debajo de la retina.
Este tratamiento ha demostrado mejorar la visión en los pacientes que lo han recibido.
Otras terapias dirigidas a genes, incluyendo RPGR y CEP290, están actualmente en investigación.
Ha habido grandes avances en los tratamientos para enfermedades retinianas hereditarias, como el reemplazo de genes, la terapia con células madre y las terapias farmacológicas, ofreciendo esperanza para el futuro.
Otros tratamientos para la LCA incluyen implantes artificiales para superar la falta de funcionamiento de las células fotorreceptoras. Una explicación más detallada de estos implantes se puede encontrar visitando el portal de la Serie de Salud Retiniana (www.asrs.org/retinahealthseries) y haciendo clic en “Retinitis Pigmentosa” y “Prótesis Retiniana”.
Otros tratamientos actuales para la LCA son sintomáticos y de apoyo. Los especialistas en baja visión pueden trabajar con los pacientes para usar dispositivos y tecnología que mejoren su calidad de vida y funcionamiento. Las personas afectadas por esta condición pueden beneficiarse corrigiendo su visión con gafas o lentes de contacto, utilizando ayudas para la baja visión cuando sea necesario, y teniendo el mejor acceso posible a oportunidades educativas y laborales.
Se recomienda el asesoramiento genético para las familias de niños afectados.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre la enfermedad en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Leber congenital amaurosis” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
Wright AF. Long-term effects of retinal gene therapy in childhood blindness N Engl J Med. 2015;372:1954-955.
Scholl HP, Moore AT, Koenekoop RK, et al. Safety and proof-of-concept study of oral QLT091001 in retinitis pigmentosa due to inherited deficiencies of retinal pigment epithelial 65 protein (RPE65) or lecithin: retinol acyltransferase (LRAT). PLoS One 2015;10(12):e0143846.
Bennett J, Ashtari M, Wellman J, et al. AAV2 gene therapy readministration in three adults with congenital blindness. Science Translational Medicine 2012;4(120):120ra15.
Hauswirth WW, Aleman TS, Kaushal S, et al. Treatment of Leber congenital amaurosis due to RPE65 mutations by ocular subretinal injection of adeno-associated virus gene vector: short-term results of a phase I trial. Hum Gene Ther. 2008;19(10):979-90.
Simonelli F, Ziviello C, Testa F, et al. Clinical and molecular genetics of Leber’s congenital amaurosis: a multicenter study of Italian patients Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007;48(9):4284-90.
Apushkin MA and Fishman GA. Attainment of educational levels in patients with Leber’s congenital amaurosis Ophthalmology 2006;113(3):481-2.
Perrault I, Hanein S, Gerber S, et al., Retinal dehydrogenase 12 (RDH12) mutations in leber congenital amaurosis Am J Hum Genet. 2004:75(4):639-46.
Mackay DS, Borman AD, , Sui R, et al. Screening of a large cohort of Leber congenital amaurosis and retinitis pigmentosa patients identifies novel LCA5 mutations and new genotype-phenotype correlations Human Mut. 2013;34(11):1537-46.
Hanein SI, Perrault S, Gerber G, et al. Leber congenital amaurosis: comprehensive survey of the genetic heterogeneity, refinement of the clinical definition, and genotype-phenotype correlations as a strategy for molecular diagnosis Hum Mutat. 2004;23(4):306-17.
Weleber RG, Francis PJ, Trzupek KM, et al. Leber Congenital Amaurosis – ARCHIVED CHAPTER, FOR HISTORICAL REFERENCE ONLY. 2004 Jul 7 [Updated 2013 May 2]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1298/ Accessed June 10, 2020.
Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Note que esta información puede ser bastante técnica por lo que recomendamos que la comparta con un profesional de la salud.
En español:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Leber Congenital Amaurosis.
Cuando se tiene una enfermedad rara o poco frecuente es muy importante encontrar a un médico que tenga experiencia en el diagnóstico y en el manejo. De forma general, se recomienda que las personas con enfermedades raras busquen ser atendidas en centros médicos universitarios o terciarios ya que es más probable que los médicos que trabajan en estos centros hayan visto casos similares o tengan interés en la investigación, además de que cuentan con equipos de múltiples especialistas que trabajan en conjunto.
NORD tiene una lista de centros de excelencia en enfermedades raras que incluye muchos de los mejores centros médicos y académicos de los Estados Unidos. Recomendamos que los pacientes compartan esta información con sus médicos para que sean referidos al centro más adecuado y conveniente. Esta lista está en expansión.
Para aprender más sobre NORD visite el siguiente enlace: NORD en Español.
Nota: El sitio web de la Organización Nacional de Enfermedades Raras (NORD), sus bases de datos y su contenido tienen derechos de autor de NORD. Ninguna parte del sitio web de NORD, las bases de datos o los contenidos pueden copiarse de ninguna manera, incluidos, entre otros, los siguientes: descarga electrónica, almacenamiento en un sistema de recuperación o redistribución con fines comerciales sin el permiso expreso por escrito de NORD. Sin embargo, por la presente se otorga permiso para imprimir una copia impresa de la información sobre una enfermedad individual para su uso personal, siempre que dicho contenido no se modifique de ninguna manera y el crédito por la fuente (NORD) y el aviso de derechos de autor de NORD estén incluidos en la copia impresa. Cualquier otra reproducción electrónica u otras versiones impresas está estrictamente prohibida.
NORD y la Fundación MedicAlert se han asociado en un nuevo programa para brindar protección a pacientes con enfermedades raras en situaciones de emergencia.
Aprende más https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/medicalert-assistance-program/Asegurarse de que los pacientes y los cuidadores estén equipados con las herramientas que necesitan para vivir su mejor vida mientras manejan su condición rara es una parte vital de la misión de NORD.
Aprende más https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/rare-disease-educational-support/Este programa de asistencia, primero en su tipo, está diseñado para los cuidadores de un niño o adulto diagnosticado con un trastorno raro.
Aprende más https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/caregiver-respite/